结直肠癌肝转移的综合治疗策略

1、问：大家好，随着生活水平的提高，人类寿命延长，大肠癌的发病率及病死率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，且大肠癌肝转移也越来越多。首先先介绍一下大肠癌的现状？

答：大肠癌包括直肠癌和结肠癌，是常见恶性肿瘤之一。随着生活水平的提高，人类寿命延长，老龄患者愈来愈多，大肠癌的发病率及病死率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，在恶性肿瘤中排名逐渐向前。2007年全球新发病例达120万，近63万人死于结直肠癌，我国发病率为20.6／10万，并呈逐年上升趋势。大肠癌是全球第3位高发肿瘤，是我国第4位常见恶性肿瘤。经济发达地区的发病率较高，城市较农村高，大城市又比中小城市高。在上海的恶性肿瘤发病率中排名第2。

2、问：大肠癌肝转移的现状？

答：肝脏是大肠癌最易发生转移的部位，也常常是唯一的转移部位，约10％ 一25％ 的患者在确诊时已有肝转移，20％ ～25％ 的患者在术后发生肝转移。大肠癌肝转移若不采取治疗，中位生存期仅8月，5年生存率几乎为0。

3、问：那么目前大肠癌肝转移的治疗情况又怎么样呢？

答：无疑手术根治性切除是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，可以切除的患者中位生存期大约35个月，5年生存率约30~50％。但很遗憾的是，在初诊时，仅有10％～20％肝转移可完全切除，绝大多数因肝外转移病灶、累及多支大血管和预留功能肝不足等因素而不可完全切除，而不可切除结直肠癌肝转移患者的预后很差，几乎没有长期生存的报道。因此，对有手术条件的病人应积极争取做一期或二期手术治疗，对部分肝转移灶无法切除的病人应采取积极的治疗措施争取将无法切除的肝转移病灶转化为可切除，最大可能地提高治疗效果。这也是我们临床医生的努力方向。其中我认为早期诊断、规范化、多学科团队合作综合治疗，是提高结直肠癌肝转移患者生存率的有效途径。

4、问：看来大肠癌肝转移的早期诊断和早期治疗对于患者的预后、生存还是至关重要的，那么大肠癌肝转移怎么早期诊断呢？

答：按照国际通用的分类方法：大肠癌肝转移分同时性和异时性。同时性肝转移是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移；结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移。

目前肠镜+活检是诊断大肠癌的金标准，而肝脏B超是每个确诊大肠癌的患者都必须做的，对肝转移有良好的筛查作用，B超怀疑肝转移的患者应该行血清AFP（甲胎蛋白）和上腹部增强CT检查，增强CT有助于确定病变性质，显示肝静脉、门静脉及胆管等结构。MRI检测小于1 cm的病灶具有显著优势，增强MRI检查肝转移灶敏感度为80％～90％。此外PET-CT检查在敏感度和特异度上优势明显，并且有助于发现肝外转移，是用于进展期结直肠癌分期最为准确的方法。

对于结直肠癌根治术后，应对患者密切随访。每3―6个月检测血清CEA、CA199和AFP，以及肝脏超声，必要时进行CT和MRI检查。

5、问：对肝转移患者而言，能否手术切除肝转移灶，对于患者的预后和生存影响是非常大的，那么什么样的患者可以一次同时手术切除原发灶和肝转移灶呢？

答：对于大肠癌肝转移灶的处理，国际上争论很多，各家观点不一，近年来总的原则和趋势是积极的，只要：（1）患者能耐受；（2）保证足够的肝储备（残留肝容积30-50％）；（3）手术切口能兼顾；（4）没有无法切除的肝外转移灶，且做到R0切除（根治性切除），就应争取一期切除。

2010-6-19在第六届上海国际大肠癌高峰论坛上，我国2010版《结直肠癌肝转移的诊疗指南》正式公布。这部《指南》，将使得结直肠癌肝转移的诊治更加合理和规范化。指南中明确指出：如果患者的结直肠原发灶可根治性切除；肝转移灶小、且多位于肝脏周边或局限于半肝，肝切除量低于50％；不伴有其它不可手术切除的肝门部淋巴结、腹腔或者远处转移；患者身体状况能够耐受手术；主张I期切除。重点强调了R0切除，也就是说切缘要是阴性的，即无癌残留，这对于手术患者的预后非常重要。多数专家认为肝转移灶切缘要不少于l cm。

6、问：如果患者身体条件不允许同时行大肠肿瘤切除和肝切除，那么患者还有二次手术切除肝转移灶的机会吗？

答：你说的这就是肝转移灶的二期切除问题。术前评估无法一期同步切除者，在结直肠癌根治手术后4-6周行二期切除降低了手术风险，也能起到较好的治疗效果。目前有研究证实，在转移灶切除前进行3-6周期的化疗，不影响肝转移切除率，并可以延长无病生存期，不失为一种较好的选择。二期切除的前提同样是肝转移灶能根治性切除，并保证足够的残肝量；不伴有其它不可手术切除的肝门淋巴结、腹腔或远处转移；结直肠原发灶已根治性切除并不伴有原发灶复发；患者可耐受手术治疗。

7、问：那么对于那些不能切除的患者怎么办呢？

答：这需要具体病情具体对待。对于不伴梗阻、出血、穿孔的结直肠癌患者目前主张先行新辅助化疗+局部放疗，尽可能采取积极的措施，大约可使10％不可切除病灶转为可切除，且其生存期与初诊时可切除的肝转移患者相当。

8、问：那么什么是新辅助化疗？对于直肠癌肝转移患者新辅助化疗的意义又是什么呢？

答：新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性化疗。其临床意义包括：（1）使原先无法切除的肝转移变成可切除，使原先可切除的病灶缩小而保证足够的切缘；（2）减少肝实质的切除，最大限度的保留肝功能；（3）同时也可以清除增殖活跃易发生转移的癌细胞，消除肝内的微小转移灶；（4）术前化疗是可靠的药敏筛选试验，通过对化疗后病灶放射学和病理学评价，选择有效的方案作为术后化疗的首选。

9、问：既然新辅助化疗有这么多优点，那么是不是所有患者都应该现行新辅助化疗呢？

答：那也未必，新辅助化疗也存在缺点和不足，可能会损害肝脏并影响肝再生，特别是在肝大部（70％ ）切除后的肝再生是关系手术安全性的重要问题。部分患者在新辅助治疗期间，可能疾病会快速进展，该患者可能就不会从切除术中受益。如何在患者新辅助化疗后获得最大受益、肝损害最小、得到最佳外科时机进行R0手术，除选择适合的化疗周期数、化疗方案外，更需要外科、内科、肿瘤科及病理科等多个学科的专家组成小组共同讨论，制定合理的诊疗方案。

10、问：大肠癌肝转移的患者应该都需要进行术后化疗吧？

答：是的，因为出现转移都属于IV期以上患者，术后都应行至少6周期的化疗。目前以奥沙利铂和伊立替康为基础的联合方案FOLFOX和FOLFIRI是一线治疗的标准方案。

11、问：除了上述两种化疗方案外，对于大肠癌肝转移的患者还有什么新药吗？

答：近年来随着分子靶向药物的出现，如抗VEGF单抗（bevacizumab）、抗EGFR单抗（cetuximab）与传统化疗药物合用，进一步提高了转移性结直肠癌的有效率和中位生存期。

NCCN临床实践指南（2009）明确指出cetuximab用于转移性结直肠癌一线治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌也显示出较有前景的结果。与5-FU、LV和伊立替康联合，一线治疗的总有效率在45％～70％之间。K-RAS野生型患者在FOLFOX基础上加用西妥昔单抗能获得良好的疗效，而突变型患者加用西妥昔单抗未见获益。目前认为化疗联合应用分子靶向药物治疗是提高肝转移灶切除率最有前景的治疗方法。

12、问：对于无法手术切除的肝转移灶，还有些什么非手术的治疗方法吗？

答：有很多方法。比如射频消融（RFA）治疗肝转移灶是一种经典实用的方法。它的优点在于：操作简单、创伤小、并发症少、患者易耐受且可重复操作，尤其适用于不能耐受手术者；对于3cm以下的肿瘤效果不错的。因为消融的半径有效，所以当肝转移灶过大时，局部消融治疗多作为姑息性治疗或辅助性治疗。另外还有：局部肝动脉灌注化疗、栓塞、立体定向放射治疗、无水酒精注射、冷冻消融，高强度超声治疗、放射性碘离子植入等，但每种方法都存在一定优势与不足，仅作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去治疗意义。

13、问：大肠癌除了肝转移，还会出现其它脏器的转移吗？

答：会的，大肠癌的肝外转移较常见的部位为肺、脑、卵巢、骨、肾上腺等。肝外病灶过去曾被认为是结直肠癌肝转移切除术的绝对禁忌证，而随着新的化学治疗药物的应用、围手术期治疗的进步，许多外科医生也修正了这种观点。

14、问：大肠癌肝转移预后不佳的因素有哪些？

答：肝转移部位、肝转移灶数目、最大肝转移灶大小、原发肿瘤病理类型、原发肿瘤分化程度、原发肿瘤浸润深度、区域淋巴结转移情况、有无腹腔种植、有无肝外转移及针对肝转移灶治疗情况的10个因素对结直肠癌肝转移患者的预后有影响。