2015年ASCO会议肠癌进展述评

芝加哥当地时间5月31日，2015年美国临床肿瘤学年会（The ASCO Annual Meeting）召开。ASCO主席 Peter P. Yu教授指出，本届会议的主题--启示与创新：将数据转化为认知--是关于我们如何将精准医疗和临床实践所获取的海量数据转化成最有效和恰当的处理患者的方式。

在肠癌领域，有些研究结果给我们的临床工作带来了启示，对于研究领域有一定的创新意义，本文现做部分成果述评，供大家参考。

1、免疫治疗与肠癌（NCT01876511 研究）

本次会议上，来自约翰霍普金斯医院的Dr. Deng Le公布了抗 PD-1抗体治疗肠癌的最新进展--“PD-1阻滞剂在错配修复功能缺陷型肿瘤中的研究”（PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency）。该临床研究（NCT01876511 研究）仅是一个 41 例的单臂、II 期临床研究，但《新英格兰医学杂志》（NEJM）同日在线发表了这个研究的全文（Le, et al. NEJM,2015;May 30;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596），可以认为代表着免疫治疗的一个里程碑。

在NCT01876511 研究中，根据 MMR （DNA 错配修复）状态，患者分为三组进行单臂治疗：即 MMR 突变（dMMR）的肠癌、MMR 正常（pMMR）的肠癌和dMMR 的其他肿瘤。已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期肠癌患者，进入此研究接受抗 PD-1 抗体 Pembrolizumab（默沙东公司产品，商品名 Keytruda）治疗（用法：10 mg/kg，每 2 周给药，静脉滴注）。主要研究终点是 20 周时的 irORR（免疫相关的客观反应率）和 irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。本研究目的在于寻找MMR状态引导下的抗 PD-1免疫治疗在晚期肿瘤中的价值。

患者分为三组接受治疗：dMMR肠癌组11例，pMMR肠癌组21例，dMMR 其他肿瘤组9例（具体为4例壶腹/胆管癌，2例子宫内膜癌，2 例小肠癌，1 例胃癌）。三组的 20 周 irORR 分别是：40％，0，71％；20 周 irPFS分别是：78％，11％，67％；按RECIST标准评估的 ORR 和 DCR三组分别为：dMMR 肠癌组 40％、90％；pMMR 肠癌组 0、11％；dMMR 其他肿瘤组 71％、71％。dMMR组中位PFS和OS均未达到，而pMMR肠癌组分别为 2.2 月和 5.0 月，在统计学上均有意义。本研究还进行了全基因组肿瘤体细胞突变分析，dMMR肿瘤平均出现1782个突变，pMMR肿瘤平均出现73 个突变。两者之间有显著差别(p = 0.007)，突变数也与PFS显著相关（p = 0.02）。

同样的组织学类型，dMMR与pMMR对肠癌的免疫修饰是不同的；不同的组织学类型，子宫内膜癌，胃癌，胆管癌和小肠癌等，由于在基因水平存在dMMR，肿瘤免疫状态更容易被机体免疫系统识别，使免疫治疗有效。基于dMMR的抗 PD-1免疫治疗，将会是免疫治疗的突破口，不仅在肠癌领域有创新的意义，期待在其他肿瘤也会有新的发现，并且能够尽快指导临床治疗，让患者的生命得到延长，生活质量得到提高！

2、新辅助治疗与肠癌（FOWARC研究）

术前5-FU为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗。5-FU是放疗增敏剂，但对远处转移的效果不好。全剂量mFOLFOX6全身新辅助化疗联合同期放疗是否能够改善治疗结果和患者生存是未知的。放疗会带来一些问题比如肛门和性功能损伤，却不能带来更多长期生存获益。为了避免不必要的放疗，中山大学附属第六医院汪建平教授等研究了mFOLFOX6作为新辅助治疗的策略，并在大会报告了FOWARC研究的初步结果：mFOLFOX6联合或不联合放疗用于局部进展期直肠癌新辅助治疗的多中心随机对照研究。

495例局部进展期直肠癌被随机分为三组：5-FU化疗+放疗组、mFOLFOX6化疗+放疗组、mFOLFOX6单纯化疗组。与5-FU化疗+放疗组和mFOLFOX6单纯化疗组相比，mFOLFOX6化疗+放疗组患者的病理完全缓解率（pCR）是最高的（分别为12.5％，7.4％，31.3％；P =0. 001），三组患者之间肿瘤R0切除率和降期率无统计学显著差异。结论认为：mFOLFOX6同步放疗的新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，可提高pCR，提高缓解率，毒性略有增加并不降低依从性。mFOLFOX6新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，具有相似R0切除率，相似缓解率，低手术并发症发生率和相似的低位直肠癌患者疗效

FOWARC研究是针对我国直肠癌患者特征的多中心随机对照 Ⅲ 期临床研究，也是第一个关于中国人肠癌新辅助治疗的大型研究。该同步放化疗可代替现有标准治疗，但仍有35％的患者可能并不需要放疗，以获得一个好的手术切缘状态。对于此研究，我们更为关注的是五年生存率、局部复发率及无病生存期等结果，这也许会为直肠癌临床治疗标准的修订提供重要参考。

3、靶向治疗与肠癌（HERACLES研究）

来源mCRC患者异体移植的研究显示HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素。患者来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感，而对任何单一阻断治疗不敏感。意大利医学家在大会报告了HERACLES研究：曲妥珠单抗（T）和拉帕替尼（L）联合用于HER2扩增，KRAS基因2号外显子野生型转移性结直肠癌患者的II临床研究。

此研究纳入对象为：经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展的转移性结直肠癌患者，且HER2+[ IHC2+同时FISH阳性 (HER2:CEP17 2) 50％细胞或IHC3+]。研究方法为：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次；均为标准剂量。每8周进行疗效评估。研究的主要终点是客观反应（OR，RECIST v1.1）。

913例患者被此研究筛选，HER2阳性者为44例（4.8％），其中23例符合评价标准。主要终点ORs为8/23[7 PR，1 PRunc（时间短）；ORR=35％]；8例PR的患者疗效持续时间分别为8+、12+、14+、24、24.5+、32、54+和55+周。中位疾病进展时间为5.5个月（95％CL3.7-9.8）。毒副反应可控。

对于KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者，5％具有HER2基因扩增。HERACLES研究表明对于此部分患者，双重抗HER2治疗是有效的，双重阻断HER2是一种用于HER2+ mCRC的有价值的全新治疗方法。

4、辅助治疗与肠癌（PETACC8和NCCTG N0147研究）

Aziz Zaanan向大会报告了如下主题：经FOLFOX+/-西妥昔单抗治疗患者的III期结肠癌DNA错配修复（MMR）与临床预后分析的结果。此研究汇总了2项大型随机辅助治疗研究的数据：NCCTG N0147、PETACC-8。旨在评价接受FOLFOX为基础辅助治疗的III期结肠癌患者中MMR状态对预后的影响，包括散发和家族性MSI亚型。

研究者分别对MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6）表达和BRAF（V600E）突变进行测定。任何MMR蛋白缺失代表了MMR缺陷（dMMR）。在MLH1缺失和BRAF基因野生型（WT）的肿瘤中分析了MLH1基因启动子的甲基化。MMR的状态与总生存期（OS）等临床预后指标进行了相关性分析。

研究结果可参照下表：

本研究发现在接受FOLFOX为基础辅助化疗的III期结肠癌患者中MSI不是一个显著的预后因子，MMR状态与预后无关。在亚组分析中，对于单纯FOLFOX辅助化疗亚组而言，MSI是DFS和OS的预后因子；对于FOLFOX+西妥昔单抗辅助化疗亚组而言不是。在MSI人群中，散发病例较家族病例临床结局更差。进一步研究西妥昔单抗影响MSI预后判断作用的原因是很有科学意义的。

5、基因组学与肠癌（摘要号3506）

Marios Giannakis等人在大会报道了此研究（摘要号3506）：结直肠癌综合分子特征揭示免疫细胞浸润基因组学预测因素。

此研究背景基于结直肠癌（CRC）是在一系列复杂微环境中发生和发展的分子异质性疾病。虽然肿瘤免疫细胞浸润与总生存率提高相关已被证实，但决定免疫浸润数量与类型的肠癌基因组学特征尚未明确。免疫构造组成在结直肠癌中具有预后重要性，且在其他恶性肿瘤中已经发现新抗原可以预测对免疫治疗的反应。

此研究从两组大型前瞻性队列研究中选取了689例原发结直肠癌患者，对其进行了全外显子组测序和微卫星不稳定性分析。研究者还用免疫组织化学的方法鉴定了免疫浸润的特征，并对T细胞亚群进行了组织微阵列成像分析。研究者利用一种新的计算途径来计算肿瘤新抗原负荷，并将肿瘤新抗原负荷与上述免疫变量和患者生存相关联。

和微卫星稳定肿瘤比较，微卫星高度不稳定的肿瘤显著性地表达更多的新抗原（P＜2e-16）。更高的肿瘤新抗原负荷预示着更高的总生存率（P=0.048）。新抗原负荷是结直肠癌特异生存的独立预后因子。肿瘤新抗原负荷可作为CRC患者生存的新型基因组预测指标，对以后CRC的治疗决策有一定的影响。