肠道恶性肿瘤的早期发现与早期诊断

一、肠道恶性肿瘤早期诊断的意义

大肠癌包括结肠癌和直肠癌,是近二、三十年来发病数和死亡数在世界大多数国家和地区上升最快的肿瘤之一。近年的流行病学资料显示,大肠癌已上升为全球第3位最常见的癌症, 2000年全世界有70万人患大肠癌, 50万人死于大肠癌。在我国,大肠癌也是常见肿瘤之一,其发病率和死亡率以经济发展迅速的长江中下游地区为最高。据上海市统计,1990年时大肠癌初发病率为2812 /10万人口,至2000年时已达4018 /10万人口,为1979年的211倍,其发病率在男性恶性肿瘤中位居第3位 ( 4014 /10万) ,仅次于肺癌、胃癌;在女性中位居第2位(4113 /10万) ,仅次于乳腺癌。而随着经济的发展、生活水平的提高和生活方式的改变,大肠癌的发病率还将呈现不断上升的趋势。肿瘤的分期是影响大肠癌预后最主要的因素之一。2005年报道1991～1999年治疗的20-40岁的青年直肠癌 I、II、III、I V期患者的5年生存率分别为 87.19％、75.14％、51.13％、8.10％ , 60～80岁的老年直肠癌患者的5年生存率则分别为 91.19％、69.18％、52.18％、6.16％。因此, 大肠癌的早期诊断、早期治疗对于延长患者生存时间、降低死亡率具有十分重要的意义。

二、肠道恶性肿瘤早期诊断的技术

2、大肠癌高危人群的筛检

我国大肠癌筛查对象为:有家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌家族史的20岁以上成员;无家族肿瘤史的40岁以上成年人。对散发性大肠癌推荐筛查方案为:大于40岁,具有以下一项者作为高危对象:

（1）免疫便潜血试验阳性;

（2）一级亲属患大肠癌;

（3）本人有癌症史或肠息肉史;

（4）同时具有以下两项及两项以上者:慢性便秘、慢性腹泻、黏液血便、不良生活事件史(如离婚、近亲属死亡等)、慢性阑尾炎史。要求针对高危对象作肠镜检查,发现异常者根据治疗原则处理,阴性者每年复查一次粪便潜血试验( FOBT) ,筛检出肿瘤者,按肿瘤原则处理;检出息肉者,切除后3-5年肠镜复查1次。

3、大便隐血试验和直肠指检

（1）大便隐血试验(FOBT)是大肠癌临床检验的有效手段和普查最常用的方法。目前国内外常用反向间接血凝法(RPHA)其敏感性和特异性均很强。应用抗人血红蛋白抗体免疫法作隐血试验,不受食物中动物血或铁剂等药物干扰,可减少假阳性结果。

（2）直肠指检是诊断直肠癌最重要的方法,由于中国人直肠癌75％以上为低位直肠癌,他们都能在直肠指检时被触及。因此，凡是有便血、大便习惯改变、大便变形等症状者,均应及时行直肠指检。

4、内镜检查

（1）普通电子肠镜 　

电子结肠镜是目前应用最普遍的检查技术，可以直接观察结直肠粘膜的各种病变，如粘膜充血、糜烂、息肉、溃疡、肿块等，恶性肿瘤的特征性表现有质脆、。早期大肠癌尤其是平坦型肿瘤缺乏特异标志易于漏诊。

（2）色素内镜 　

色素内镜是指在内镜常规检查的基础上,辅助使用色素制剂及染料,以增加病变与正常组织对比度,使病灶的形态、范围更为清晰,从而提高胃癌的目视发现能力，引导活检及治疗,提高病变检出率。

（3）放大内镜 　

放大内镜可将内镜下的物像放大数十至上百倍,清晰显示消化道黏膜的腺管开口、 微细血管等细微结构变化,在放大内镜下,肠道早癌显示为黏膜上皮下毛细血管和集合静脉消失,并出现大小、外形和分布不规则的肿瘤微血管。

（4）超声内镜 ( EUS) 　

应用高频率 (20MHz)的小探头能更清晰地显示病灶浸润的深度和范围。EUS还可用于判断有无区域淋巴结转移。多数认为圆形,低回声或内部回声不均匀,以及与肿瘤部位回声相同者多为转移淋巴结,而炎性淋巴结多为高回声、椭圆形,周边模糊。EUS还可对胃癌准确分期,从而指导治疗;亦可用于术后随访发现残余癌或复发癌。由于受到超声束穿透距离的限制,一般肝右叶大部、腹腔内肠系膜上血管以下的后腹膜和肠系膜淋巴结等均不能被EUS探及,所以 EUS对远处转移不能提供结论性诊断。

（5）荧光内镜 　

原理为生物组织内的化合物与特定波长的发光物发生反应,可以发出特殊的荧光信号。良性病变和恶性病变的生化特征不同,对应的荧光光谱存在特异度。荧光内镜可清晰显示胃肠道早期肿瘤以及黏膜浸润程度，但对表浅性肿瘤的特异度不强。自体荧光内镜在指导活检方面有较强优势。

5、影像学检查

（1）结肠气钡灌肠造影

对怀疑结、直肠癌患者可行气钡双重对比造影,其可表现为肠腔内可见肿块,其轮廊不规则,黏膜皱襞破坏消失。病变多发生在肠壁的一侧,形状多不规则,边缘多不整齐,龛影周围常有不同程度的充盈缺损等表现。有可疑发现时须行内窥镜检查。

（2）CT

螺旋CT对肠道肿瘤的诊断有一定价值。CT可较好观察消化道内外的情况及远隔器官有无转移,对于主要向壁外或壁间生长的肠道肿瘤具有独到的诊断效果 ,明显优于内镜和消化道造影检查。螺旋CT依靠肠壁厚度变化、异常强化和增厚以及黏膜的变化,提高肠道肿瘤(尤其是早期肿瘤)的检出率、精确肿瘤分期。

（3）MRI

现代MRI机采用快速自旋回波技术和呼吸补偿方法,可在非屏气状态下进行扫描,运动伪影可最大程度得以克服,图像质量明显提高。有助于术前组织病理学的正确分期。MR（磁共振）结肠成像术也是一种新兴的大肠癌筛检技术。MR结肠成像术具有所有MR的优点，如无放射性和多平面成像的能力。MR结肠成像术类似于CT结肠成像术，在大肠癌的诊断和筛检中均具有较高的灵敏度和特异性。

6、肿瘤标志物检测的临床应用

目前肿瘤标志物在临床应用上有很大价值,这是因为肿瘤标志物在患者血清中的含量往往和肿瘤组织的生长消退或转移有直接的定量关系。用免疫学或生物化学方法在血清中检出一个显著增高的肿瘤标志物将有助于该肿瘤的诊断,有助于高危人群的甄别和群体随访监测的实施。某些肿瘤标志物还可以为临床的免疫显像定位及导向治疗提供靶位目标。对癌基因及抑癌基因的研究表明 ,检测组织细胞中某些癌基因或抑癌基因的改变可用于肿瘤的早期诊断及预后评估,也可为肿瘤的基因治疗提供方向。目前可供临床应用的肿瘤标志物有上百种,现将消化系统常见的肿瘤标志物作一简单介绍。

（1）血清肿瘤标志物

可分为胚胎抗原(如甲胎蛋白、癌胚抗原);肿瘤相关糖脂及糖蛋白抗原(如CA1929、CA7224、CA1225);在正常组织中有表达,但在肿瘤组织中过量表达的抗原,或肿瘤细胞分裂或破溃时排出的抗原(如铁蛋白、碱性磷酸酶)，肿瘤特异性生长因子（恶性肿瘤在形成和生长时,会释放出血管生成因子）。

（2）分子标志物

肿瘤基因的研究结果显示某些分子水平的检测有可能用于诊断和早期监测肿瘤发生和预后判断。端粒酶是一种核糖核蛋白,它可能催化合成并维持端粒（由较短的DNA重复序列和相关蛋白组成）的一定序列。端粒酶的活化,使端粒的长度维持在一定的动态平衡,细胞得以无限制地恶性增殖,由此导致肿瘤的发生。与消化道肿瘤相关的分子标志物包括抑癌基因 (如P53、LOH 1P/ P53 , LOH8P) ;癌基因(如K 2ras、C2myc、erbB2) ;凋亡相关基因(如Bcl22 ,BAX) ;DNA合成相关基因(如胸核苷酸合成酶) ;转化生长因子(TGF)和表皮生长因子受体(EGF2R)和基因(如TGF22、TGF2β、EGF2R);细胞周期依赖激酶抑制基因(cylin - dependent kinase inhibitor genes)(如 P27、P21) ;粘附分子和糖蛋白基因(CD44 ,钙粘蛋白) ;转移抑制基因(nm232H1)。

（3）粪便脱落细胞和DNA检查

粪便结直肠脱落细胞学检测:正常结直肠黏膜脱落的主要是凋亡细胞, 而结直肠癌组织脱落的主要是大量细胞角蛋白免疫组化染色阳性的结肠细胞和炎性细胞, 脱落结肠细胞仍保留有表达肿瘤相关抗原的特性。收集粪便中的结直肠脱落上皮细胞行常规病理学检查,对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。

粪便结直肠脱落细胞 DNA标志物检测: 检测粪便内脱落肿瘤细胞的基因突变对于结直肠癌筛查是一种很有发展前途的新兴非侵袭性筛查技术。DNA能在粪便内稳定存在, 并持续从结直肠黏膜脱落, 粪便内的微量DNA可被聚合酶链反应(PCR)等扩增技术所检出, 是一种很好的标志物。正常体细胞染色体倍数和细胞核 DNA含量恒定, 而恶性肿瘤细胞多数情况下染色体数目和 DNA含量增加。

通过检测粪便脱落细胞基因突变筛查结直肠癌有很多优点：

①所检测的基因突变对结直肠癌特异性较高;

②标志物恒定, DNA持续从结直肠癌和癌前病变组织脱落, 分析时仅需一份粪便标本;

③敏感性和特异性高;

④检测者依从性更好;

⑤假阳性率低;

⑥可检测结直肠任何部位肿瘤的脱落细胞, 增强了检出近段结肠癌的能力。

这些肿瘤标志物,大多数在目前还处于研究观察阶段。将来可能有望在肿瘤临床中成为诊断、预后判断及调整治疗方案的工具。理想的肿瘤标志物应具有高度敏感性及特异性,并能用于进行病程追踪和治疗反应对预后进行评估,并有助于早期发现转移和复发,至今没有任何一个标志物有如此优越的特点。但是同一种肿瘤可能有不止一种标志物,同一种标志物也可能会在不同的肿瘤中出现。这一特点为临床选择高灵敏度或高特异性检测某类肿瘤提供了灵活而多样的结合方式。对于某一特定的肿瘤测定,可同时选定几种特异性较高的指标,互相补充,提高诊断的阳性率。

7、病理学诊断

此项检查是诊断大肠癌最后确诊的依据，内镜检查时多处取材可提高诊断准确率。因受取材深度影响 ,对浸润深度及与周围的关系尚需结合其它手段来综合分析。

鉴于肠道恶性肿瘤在我国的患病率有不断增高的趋势,并且治疗的早晚直接关系到治疗的效果和生存时间，因此广大患者和相关人群务必要重视对该疾病的认识，深入了解与该疾病有关的知识，争取早期就诊、早期诊断和早期治疗。对于医务工作者更应提高对于肠道恶性肿瘤的警惕性,做到对有症状的就诊者不漏诊,认识相关的症状,及时进行相关检查是早期诊断的关键。对高危人群进行定期普查和复查,也是提高早期诊断的有效措施之一。由于筛查技术的固有缺陷, 目前仍须结合多种筛查技术, 取长补短, 方能提高早期肠道恶性肿瘤的诊断水平。

我们深信 ,随着我国经济和卫生事业的不断发展,肠道恶性肿瘤的早期检出比例将会大幅提高, 肠道恶性肿瘤的规范化治疗也会日趋完善。这些必将给广大患者带来福音。