新型隐球菌脑膜炎治疗

新型隐球菌脑膜炎死亡率与复发率均高, 抗真菌药物不仅毒副作用大, 还容易失效。随着抗真菌药物的联合应用和分阶段治疗, 结合局部治疗及免疫疗法, 提高了救治成功率, 减少了药物不良反应以及后遗症的发生。现就其治疗进展做一综述。

1、抗真菌治疗

（1）抗真菌药物的联合应用

联合用药可产生协同作用, 起到提高疗效、减少耐药菌株产生、降低药物毒副反应的作用, 从而缩短治疗时间, 减少后遗症。二性霉素B 与5 -氟胞嘧啶联合是目前研究最多、最被临床医生接受的治疗方案。大部分免疫功能正常的病人经此联合治疗可于6 周内痊愈。有资料显示, 发病2 周内接受该治疗方案的患者一年后的复发率明显低于单纯用二性霉素B 者。

二性霉素B (每日0. 7 ～1mg / kg) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg) 联合应用比单独应用二性霉素B ( P = 0. 0 0 0 6 ) , 二性霉素B加氟康唑( P = 0. 0 2 ) 或三药联用( P = 0. 0 2 ) 治疗效果都好, 脑脊液转阴最快 。而氟康唑与5-氟胞嘧啶联合应用治疗首发病人效果不理想, 因此仅作为二性霉素B 的替代治疗。

（2）抗真菌药物的分阶段治疗

急性期：可分为诱导期及巩固期治疗。

无人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus, H IV ) 感染的隐球菌脑膜炎　经典的治疗方法为 : 二性霉素B (每日0. 7mg / kg ) , 加5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg ) , 经2 周的诱导期治疗, 再予氟康唑(每日4 0 0 mg) , 至少维持1 0 周的巩固期治疗。诱导治疗2 周后应行腰椎穿刺检查脑脊液中隐球菌是否已被杀灭。对于2 周后脑脊液培养仍未转阴者, 则需延长诱导期治疗, 然后续

以氟康唑巩固治疗6 ～1 2 周。对于不能耐受氟康唑的病人, 可予伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每日两次) 替代。免疫功能低下的病人,采用上述治疗方法仍有1 5％ ～2 0％的病例无效, 因此需延长治疗时间, 诱导期可用二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg) , 加5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg ) , 6 ～1 0 周, 巩固期采用氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) , 至少持续8 ～1 0周 。

A IDS相关性隐球菌脑膜炎　A IDS 病患者免疫功能受到严重抑制,急性期可给予二性霉素B (每日0. 7 ～1 mg / kg ) 与5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg, 分4 次口服) 联合应用2 周或2 周以上, 若不能耐受5 -氟胞嘧啶, 也可单独应用二性霉素B(每日0. 7 ～1 mg / kg) , 经2 周成功的诱导性治疗,再予氟康唑( 4 0 0mg, 每日一次口服) 巩固治疗8 周或直到脑脊液培养无隐球菌为止 。有研究表明,

氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg, 分4 次口服) 联合治疗A IDS 病相关性隐球菌脑膜炎也是有效的, 但由于其毒副作用较大, 故只作为二性霉素B 的替代治疗 。严重肾功能损害或多脏器功能障碍者无论其免疫功能如何,诱导期均可用二性霉素B 脂质体代替普通二性霉素B 治疗。

二性霉素B 脂质体对机体的毒性较普通二性霉素B 低70 倍 ,使患者对二性霉素B 的耐受性增强,故可用于严重真菌感染伴多脏器功能障碍者 。一个随机性研究显示,脂质体二性霉素B (每日4 mg / kg) 可使73％的隐球菌脑膜炎病人清除真菌,脑脊液于7 ～14 d 转阴; 普通二性霉素B 仅可使38％的病人清除真菌,脑脊液21 d 转阴。

维持期

无H IV 感染的隐球菌脑膜炎　非H IV感染者无论免疫功能是否正常,维持期均予氟康唑(每日2 0 0 mg) 治疗6 ～1 2 个月。二性霉素B 也可用于维持期治疗, 用法为: 注射二性霉素B (每日1mg / kg, 每周1 ～3 次) 。由于二性霉素B 的毒副作用及其用药的复杂性, 故只用于正在接受氟康唑治疗却反复发作或那些不能耐受氟康唑的病人。

IDS合并隐球菌脑膜炎　A IDS 相关性隐球菌性脑膜炎初治复发率高达5 0％ ～6 0％ , 多数作者主张终身维持治疗。巩固期结束后予氟康唑( 2 0 0 mg, 每天1 次口服) , 是A IDS 合并隐球菌脑膜炎者维持治疗最有效的方法 。氟康唑不能耐受者可用伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每天2 次口服) 。

一随机对照性研究显示, 氟康唑(每日2 0 0 mg ) 维持治疗的病人脑脊液复发率为4％ , 而用伊曲康唑的复发率为2 4％ 。没有接受维持治疗及抗逆转录病毒治疗的病人其复发率为3 7％ ～6 0％ 。对于AIDS病患者而言, 发生新型隐球菌等机会性感染的根本原因在于H IV 持续地复制增殖, 造成人体免疫功能低下。

故在积极抗真菌治疗的同时, 应给予高效的抗逆转录病毒治疗( highly active antiretroviral therapy, HAART) 以控制H IV 复制, 防止新型隐球菌脑膜炎的复发 。有资料显示, 对HAART 反应很好的患者, 可在成功地抑制了H IV 复制后1 2～1 8 个月停止预防性抗真菌治疗 。如CD4 细胞数 1 0 0 个/L , 可中止预防性治疗 。

但是在中止预防性治疗后应严密观察病人, 进行实验室检查。如果CD4 细胞数突然降低或病毒数量增加,抗原凝集试验阳性, 氟康唑应重新加用。尽管中止预防性治疗可减少药物间的相互反应, 降低病人的用药负担, 但是其仅适合于那些长期应用HAART的病人。

2、免疫治疗

研究证明免疫功能与深部真菌感染密切相关,单纯用抗真菌剂有时难以奏效, 其效果差且复发率高。因此,近年来人们提出抗真菌药物联合免疫治疗。实验证明, γ-干扰素和二性霉素B 联合治疗隐球菌感染比单一用抗真菌药更有效。动物实验和初步的临床试验结果显示, 联合使用抗隐球菌单克隆抗体,能快速清除血中隐球菌荚膜多糖抗原,并能明显降低脑水肿和死亡率。

新型隐球菌单克隆抗体和真菌疫苗已在细胞和体液免疫功能均低下的实验动物模型中获得成功, 被免疫的动物获得了暂时或长久的细胞免疫功能, 这为进一步实现免疫缺陷病人的免疫接种打下了坚实的基础。

3、局部治疗

（1）鞘内注射

适应症：鞘内注射国外只推荐作为系统性抗真菌治疗失败的难治性病人, 为一种补救措施; 国内则用于治疗早期全身用药不能达到有效剂量或不能耐受大剂量静脉注射二性霉素B (每日0. 7 mg / kg) 的患者, 及静脉用药出现不良反应或感染仍较重者, 均可采用二性霉素B 鞘内注射。

剂量与操作方法：鞘内注射二性霉素B初始剂量为0. 0 5 ～0. 1 mg, 以后逐次增加0. 1 ～0. 2 mg, 最高剂量为1 mg。每次鞘内注射时加地塞米松2 ～2. 5 mg。鞘内注射开始时可每日一次,3 ～5 次后改为隔日1 次或每周2 次, 总量以1 5 ～2 0 mg为宜 。也有报道, 二性霉素B 鞘内注射可直至脑脊液涂片及培养转阴或隐球菌抗原滴定度明显下降至1 ∶1 6 以下或阴性时停用 。二性霉素B 总用量最多者为4 8. 8 2 mg, 平均用量28. 21 mg。

疗效：资料显示, 二性霉素B 静脉滴注同时配合鞘内注射使治疗周期明显缩短, 疗效显著,即使在高颅压情况下, 仍可使用鞘内注射, 其治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组 。原因是鞘内注射可迅速提高二性霉素B 在中枢神经系统的浓度, 达到快速减少CSF 中隐球菌数量, 减轻真菌反应性颅高压危象, 为治疗赢得了时间, 可减少静滴二性霉素B 的总量, 提高救治成功率, 减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。

（2）侧脑室引流及脑室内注射

适应征

①严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效或复发病人, 应及时行侧脑室引流及脑室内注射。

②如果脑脊液压力持续升高, 而甘露醇积极脱水仍不能满意降颅内压, 且有脑室扩张,应及时作脑室引流; 但脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。

③严重视力障碍和脑积水者。

疗效　胡丹波等对9 例病人进行了侧脑室引流术, 其中4 例术后侧脑室内注射二性霉素B , 这9 例病人均迅速取得满意的疗效, 且总疗程( 6 6 d ) 较未做脑室引流者( 1 0 1 d ) 明显缩短, 4 例接受脑室内注药的患者全部治愈且无1 例复发 。

4、对症治疗

隐球菌脑膜炎病人颅高压的发生率超过了5 0％ , 确诊2 ～4 周内病死率最高, 与颅高压显著增高关系密切。对颅高压的积极处理可降低这部分病人的死亡率。内科治疗如皮质类固醇激素、乙酰唑胺及甘露醇等对隐球菌脑膜炎所致的颅高压疗效均差, 主要方法是通过腰穿间断地释放脑脊液、腰部导管引流、侧脑室引流或脑室腹腔闭式分流术 。

（1）腰穿放脑脊液

对于颅内压 2. 4 kPa 的患者, 最常采用的方法是定期腰穿放脑脊液, 开始应每天做腰穿使颅内压维持于正常范围。最多时每天可缓慢引流脑脊液1 0 ～3 0 ml, 当脑压正常数天后, 可停止腰椎穿刺。腰椎穿刺之前应先做影像学检查以除外颅内占位性病变。若需长期放脑脊液, 可考虑行脑室胸腔闭式分流术。

（2）腰部导管引流是降低颅内高压的重要方法。对颅内压 3. 9kPa、频繁腰穿不能有效控制颅高压症状的病人, 需做腰部导管引流。腰部导管引流应取出足够的脑脊液以使开放性脑压下降原来的5 0％ 。长时间与外界相通的腰部导管引流很容易合并细菌感染, 故腰部导管引流时病人需要住进重症监护病房。

（3）侧脑室引流

如果脑脊液压力持续升高, 而上述措施不能满意降低颅内压,且有脑室扩大者, 应及时行脑室引流术; 脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。

以上三种措施既可降颅压, 又可同时行鞘内或脑室内注射治疗。

（4）脑室-腹腔分流术

对于那些颅高压控制不理想, 反复发生脑疝或出现持续性或进行性加重的神经缺损, 应考虑脑室2腹腔分流术。脑室腹腔分流也易继发细菌感染, 但这一并发症并不常见, 给予抗真菌治疗后,分流术通常不会继发新型隐球菌感染。

5、预后

新型隐球菌脑膜炎预后差, 死亡率高, 在治疗过程中多种因素可影响其疗效及预后, 包括

①病情进展较快;

②确诊及治疗时间较迟;

③宿主免疫功能低下;

④累及中枢神经系统严重;

⑤颅内压显著增高;

⑥脑脊液中糖含量持续性低、白细胞数 2 0×1 06 /L 及CSF 中隐球菌抗原高滴度阳性 。随着治疗方法的改进, 新型隐球菌脑膜炎的疗效已逐渐提高。