疾病简介
两性畸形的病因、临床表现和治疗均十分复杂。简单说来，男性胎儿在发育过程中因睾酮合成不足或作用障碍，导致阴茎短小、尿道下裂、盲端阴道形成，或女性胎儿在发育过程中因暴露于过多雄激素，引起阴蒂阴茎样增大、大阴唇融合等，导致出生时男女性别难辨的临床表现，称为“两性畸形”。学术定义为：染色体、性腺、外生殖器的表现不一致，现称为性发育异常疾病。对性发育异常疾病的患者进行染色体性别、性腺性别、外生殖器性别和社会性别的鉴定和确定，是处理此类疾病的基础。
疾病分类
内分泌疾病，男性学疾病，妇科内分泌，整形外科，泌尿外科；
发病原因
正常男性的性分化，有赖于雄激素足量且能够正常地发挥其生理作用。根据雄激素缺乏或其作用障碍的不同程度就会出现轻重不一的男性假两性畸形（46，XY，DSD）；女性的性分化不需要卵巢分泌雌激素的参与。当没有雄激素的作用时，性分化原基就自然而然地分化为女性的内、外生殖器。相反，当遭受到各种原因所致的不恰当的雄激素作用的干扰时，女性胚胎就会出现不同程度男性化表现，此为女性假两性畸形（46，XX，DSD）。
如染色体核型为46，XY，则Y染色体上含有一个重要的决定男性性别的基因，称为“SRY基因”，胚胎原始性腺分化为睾丸，若睾丸能正常的合成和分泌睾酮，同时体内5α还原酶活性正常，能将部分睾酮转化成双氢睾酮，且雄激素受体功能正常，则胚胎分化为正常的男性。否则，就会出现胚胎的男性化不足，表现为其内外生殖器不同程度的畸形。
如染色体核型为46，XX的女性胎儿，性分化时因暴露于过高的雄激素水平，就会导致阴蒂增大、大阴唇融合等男性化表现，而这些雄激素，可能来源于肾上腺，也可能来自外源的药物和食物。
此外，先天性肾上腺皮质增生症（如17α羟化酶缺陷症等）、P450氧化还原酶缺陷症等，很多疾病都可有两性畸形的临床表现。因此，疾病的鉴别诊断非常复杂。
发病机制和病理生理
正常情况下，男、女性的性分化始于完全相同的原基。染色体核型决定性腺的分化方向，进而性腺又决定了性激素的分泌。
来源于睾丸的雄激素，是统领男性一生的重要激素，造就了男性隆起的肌肉和正常的勃起功能。就像一把钥匙只能开启相对应的门锁一样，体内的睾酮必须通过其特异的受体才能发挥作用。如果受体功能异常，尽管有大量雄激素，也不能发挥正常生物学效应。这种情况称为“雄激素抵抗”。对这类患者，即使补充大量雄激素治疗，也难以促进阴茎的增长，因为这些雄激素在体内不能找到相应的受体而发挥作用。
另一种常见的疾病为“5α还原酶缺陷症”。在人体中，一部分睾酮只有在5α还原酶作用下转变为双氢睾酮后，才能更好地发挥特异的生物学作用：促进男性外生殖器的分化和发育。若5α还原酶缺乏，则体内睾酮不能在外生殖器皮肤部位顺利转变为双氢睾酮，尽管睾酮水平正常，也不能达到完全男性化，表现为阴茎短小、不同程度的尿道下裂和隐睾等表现。
女性出现两性畸形的风险相对小一些。一些女性胎儿，如在母体子宫内发育过程中接触到较大量雄激素，可出现阴茎样阴蒂肥大、大阴唇融合等男性化征象。对此类患者，尽早发现和去除雄激素水平升高的病因，有助于疾病的治疗。
临床表现
性分化异常疾病的临床表现多样。外生殖器的异常可以表现为完全的男性或完全女性，更多的时候表现为介于女性和男性之间的一个表现型：如阴蒂增大、阴茎样阴蒂、尿道下裂、大阴唇融合，阴囊样阴唇，阴道闭索，小阴茎，隐睾等。尿道下裂是指尿道开口于阴茎腹侧面，是一种先天性外阴畸形，是性分化异常疾病最常见的体征之一，一般认为是雄激素水平太低或雄激素不能充分发挥作用的结果。阴蒂增大是指阴蒂的长度和直径显著超过正常大小，常见于高雄激素状态的女性患者。小阴茎和隐睾常常是雄激素水平低下或作用不足的表现。一些性激素合成障碍的疾病（如17α羟化酶缺乏），因酶缺乏程度不同而出现明显的临床差异。
诊断和鉴别诊断
性发育异常疾病的鉴别诊断首先要明确染色体核型。同时，围绕内、外生殖器的畸形展开检查，包括查体、影像学和超声波。在查体时，需要评价外阴男性化的对称性和男性化程度。原始的阴唇阴囊皱褶可以发育成大阴唇，也可以发育成不同程度的阴唇－阴囊融合。新生儿的阴茎可以表现为典型的幼女阴蒂，而尿道开口位于阴茎的顶端。可以出现一个或者两个和腹腔相通的开口。也可以出现不同程度的阴唇尿道皱褶的融合。根据融合的不同程度，尿道开口可以位于阴茎的下方，也可以位于阴茎顶端。
鉴别诊断还需要测定性激素水平。功能试验对于明确患儿是否存在性腺的诊断很有必要。其中HCG兴奋试验有助于明确体内是否存在有功能的睾丸组织。探查性的腹腔镜检查和性腺活检，有助于最终确立诊断。
雄激素抵抗、5α还原酶缺乏症是导致男性两性畸形最常见的病因。这些疾病的鉴别诊断还需要进行双氢睾酮的测定。目前，大约只有一半的两性畸形患者能通过各种检查明确诊断。
分子遗传学的进展，使不少单基因突变疾病的病因得以获得快速的明确诊断。且有益于进行生育遗传咨询。
急救措施
一般不需要急救。
疾病治疗
诊断明确后，可根据病因和外生殖器发育状况、患者本人和父母的意愿来决定性别取向。外科整形手术，能够部分的重塑外生殖器形态，但在功能上很难达到令人满意的效果。社会性别受到家庭和社会等多重因素的影响，需要医生、患者及其家庭共同讨论后慎重决定。
染色体核型为46，XX的女性假两性畸形患者，需要考虑增大的阴蒂是否进行整形手术。手术的时间可以选择在婴儿期，也可以选择在成人后进行。一旦医生和患者家属在性别选择上达成一致意见，那么外生殖器的手术应该尽早进行，最好在儿童本人尚未意识到两性畸形的问题之前进行，以减少疾病和手术对儿童造成不良的心理影响。阴道成形手术一般在青春期后进行，因为术后需要长期放置帮助阴道扩张的器具，防止人工阴道发生狭窄。最近研究显示，如果仅表现为阴蒂轻度增大，在纠正高雄激素水平后可以自行缩小，应随诊观察，尽量不做手术为宜。
染色体核型为46，XY的男性假两性畸形患者，根据尿道下裂的严重程度，可分步进行尿道修复和阴茎重塑整形手术。手术目的之一是能够让患者站立位小便。对于阴囊发育不良的患者，可以考虑阴囊整形或移植术。
因为隐睾发生恶变的可能性明显高于普通人群，所以对于选择社会性别为女性的患者，需行睾丸切除术。对于选择社会性别为男性的患者，如通过药物或手术不能使睾丸下降到阴囊，可长期规律超声检查随诊，密切观察睾丸可能出现的恶变，也可以行手术切除，用雄激素长期替代治疗。
对于先天性外生殖器发育异常的儿童，需多学科协作处理：内分泌科、整形外科、心理学科、泌尿生殖科的医生和家庭成员一起讨论，做出全面的分析评价后再选择治疗方案。
需要为患者本人和家属制定一份长期随诊、教育计划。外生殖器畸形和随后的治疗过程会给患者本人和家庭带来很大的心理创伤，胚胎早期的性激素紊乱也会干扰其大脑的性分化，有必要为此类患者提供长期的心理支持和照顾。
疾病预后
一般不影响寿命，但会严重影响生活质量。
疾病预防
不同病因有不同的预防措施。例如，孕期避免性激素的滥用；女性避免富含雄激素的药物和食物；有两性畸形家族史的人员，在妊娠期间应及时和产科医生进行交流，进行产前咨询。对某些诊断明确的疾病，可行羊水或绒毛膜穿刺对胎儿进行相关基因检测，有助于判断胎儿是否携带了此致病基因。
