妊娠患者精神药物治疗的考虑

即使是身心正常的夫妇也难以保证一定会孕育出“正常”的后代。研究发现：早期妊娠的自然流产率为10％～20％，先天畸形的发生率为2％～3％；生活方式对妊娠结果影响很大，已经证实妊娠期间吸烟、饮酒、咖啡摄入过多及营养不良等对胎儿会产生不良影响；孕前肥胖可增加胎儿神经管缺陷的风险。此外，孕期精神病是胎儿先天畸形和围产儿死亡率的独立危险因素。

事实上，药物导致的胎儿畸形约占胎儿畸形总数的5％左右。药物可能导致的畸形包括明显畸形（major malformation）（妊娠头三个月出现），新生儿毒性（妊娠后期三个月出现），另有长期的神经作用及增加成年期的躯体健康问题。

孕期精神药物治疗是否安全尚无法确定，因为不可能在人体进行前瞻性的对照实验研究。因此，对于孕期精神药物治疗的选择都是基于一些有局限性的资料，这些局限性主要体现在：无法控制是疾病本身的作用还是药物的作用；个案报道资料的偏差；人体试验资料的缺乏。对于一些新药，早期报道过的不良结果可能被或不被重复，是否中止或继续使用该药的风险与效益则基于一种叫做最好的猜测（best guess）评估的基础之上。即使是使用多年的药物，也很少有长期后果方面的资料。

此外，由于怀孕会增加精神疾病患病和复发的风险，因此，患者及其家属如何看待药物治疗的利弊至关重要，有时甚至是左右治疗者做出决策的关键因素。

一、孕妇治疗方案的讨论

对于一个罹患精神疾病的孕妇，在决定药物治疗方案前，需要与患者及其监护人进行全面的讨论。如有可能，提供个体化的书面材料来解释各种风险是最好的。应一起探讨药物治疗的绝对及相对风险。应使用自然概率来表述风险，而不是百分比，如每10人中有1人而不是10％。一般来讲，讨论需要涉及以下内容。

①孕妇处理疾病未治期或阈下症状（subthreshold symptoms）的能力。

②未经治疗的精神障碍对胎儿或婴儿的潜在影响。

③突然中止药物治疗所带来的风险。

④既往疾病发作时的严重性，对药物治疗的反应情况及个人对治疗的喜好。

⑤对于未患精神障碍的孕妇，其胎儿患先天畸形的风险如何。

⑥孕期及产后药物治疗可能的危害，包括药物过量所造成的危害及一些不确定的风险。

⑦对于正在服药且已怀孕的妇女，停止使用药物并不能解除胎儿畸形的风险。

二、孕期处方精神药物的基本原则

（1）对所有育龄期女性精神障碍患者：①要经常与其讨论怀孕的可能性（因许多怀孕是计划之外的）。②应告知尽量避免使用孕妇禁用药（尤其是丙戊酸盐和卡马西平）。如果处方中有这些药物，即使患者不打算怀孕，也应该告知这些药物具有致畸性。

（2）对新近诊断精神疾病的孕妇：①除非利明显大于弊，否则妊娠前三个月（主要器官形成期）应避免使用所有药物。②必须使用药物治疗时，应使用药物的最低有效剂量。

（3）对正在服用精神药物且打算怀孕者：①如果患者目前情况良好且复发的可能性很小，则可以考虑停药。②对重性精神病且复发风险高的患者，停药是不明智的选择。可以考虑换用对胎儿影响小的药物，但应告知换药可能增加复发的风险。

（4）对正在服用抗精神病药且已怀孕者：①对患重性精神疾病且复发率高的患者，突然停药并不明智。与继续有效的药物治疗相比，复发对母亲及孩子的危害将更严重。②建议维持目前有效的药物治疗，不要轻易换药或为减少胎儿的药物暴露量而尽量减药。

（5）对吸烟患者：建议尼古丁替代疗法。

（6）对所有孕妇：①确保父母双方都参与所有的决定。②使用最低有效剂量、对孕妇及胎儿危害最小的药物。③药物种类尽量少。④根据妊娠进程调整药物剂量。妊娠后期（后三个月）体内的血液总量增加将近30％，这时往往需要增加药物剂量。血药浓度监测有用。要注意的是，妊娠期间肝酶的活性变化很大，妊娠后期CYP2D6的活性提高将近50％，而CYP1A2的活性降低70％以上。⑤考虑转诊接受围产医学服务。⑥保证必要的胎儿监测，要意识到药物对胎儿出生时可能产生的问题。⑦告诉产科医生患者的精神药物使用情况及可能的并发症。⑧产后监测婴儿的撤药症状。⑨对患者所有的诊疗决策过程进行记录。

三、孕期及产后精神病

怀孕会增加精神疾病的发生和复发。在普通女性中，患围产期精神障碍的概率为0、1％～0、25％，在分娩后的一个月内，患精神病的相对风险会增加20倍（增加到30％～50％）。既往曾患产后精神病者，在再次生产后的复发概率为50％～90％。孕妇围产期的精神病如不予以治疗，可能导致严重后果。因此，对于疾病严重者，药物治疗是必要的。

1、抗精神病药物治疗

（1）第一代抗精神病药物（FGAs）一般认为FGAs致畸风险最小。大多数资料来自低剂量吩噻嗪类药物治疗原发性妊娠子痫剧吐（该类药物有增加先天畸形的风险），其中有部分研究提示先天畸形风险有所增加，但并无先天畸形的聚集（clustering）发生。此结果提示，孕妇子痫严重程度对畸形的影响可能比治疗药物的影响更大。氟哌啶醇可能导致肢体畸形，但即使属实，这种概率也相当低。此外，曾有过FGAs导致新生儿运动障碍和吩噻嗪类药物引起新生儿黄疸的报道。综上所述，仍无法明确FGAs对胎儿及其后的生长发育是否完全无害。然而，对这些药物几十年来的使用结果表明：任何风险都不大，大部分研究也证实了这一假设。

（2）第二代抗精神病药物（SGAs）资料正在积累之中，有关奥氮平和氯氮平的研究相对较多。有研究发现：奥氮平可能引起低体重儿及增加新生儿进重症监护室的概率，并且可能诞下巨大儿，诞下巨大儿可能与奥氮平增加妊娠期糖尿病风险有关。尽管奥氮平在导致胎儿先天畸形方面相对安全，但也有报道可能引起臀部发育不良、脑膜突出、睑缘粘连及神经管缺陷等问题。其中，神经管缺陷更可能与孕前肥胖有关而非药物作用。最为重要的是，目前尚未发现奥氮平会引起具有聚集性的先天畸形。

氯氮平似乎不会增加胎儿畸形的风险，尽管妊娠期糖尿病和新生儿抽搐的发生率可能会增加。曾有母亲服药过量引起胎儿死亡的个案报道，并且应警惕胎儿或新生儿粒细胞缺乏症。NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）建议孕妇换用其他抗精神病药物。然而，多数服用氯氮平的孕妇在换药后复发。因此，根据现有资料综合考虑，建议继续使用氯氮平。

有限的资料表明利培酮和喹硫平对人类没有明显的致畸作用。其它第二代抗精神病药物的研究资料至今缺乏。

2、孕妇抗精神病药物治疗建议总结

（1）对于有精神病史、目前仍在服用抗精神病药的女性，应尽早讨论计划怀孕的事。

（2）应注意，药物引起的高泌乳素血症可导致不孕。此时应考虑换用其它药物。

（3）对于有精神病史的女性，特别是反复发作者，在怀孕期间最好维持抗精神病药物治疗，这样可以避免疾病复发时需要加大药量或联合用药的可能，从而减少胎儿对药物暴露。

（4）氯丙嗪（可引起便秘及镇静）、三氟拉嗪、氟哌啶醇、奥氮平和氯氮平（此两种SGA均可能引起妊娠期糖尿病）的用药经验较多。如患者服用的是其它药物，应以最新的用药指南为依据，轻易改变治疗方案也许既不必要也不明智。

（5）NICE建议孕妇不要使用长效制剂和抗胆碱能药物。

（6）少数专家建议分娩前5～10天停服抗精神病药，然而，这可能使母亲及婴儿出现撤药症状。混合喂养的方式（母乳/牛奶）可以减少婴儿的撤药症状。若患者服用第二代抗精神病药物，则并不一定要停药。

四、孕期及产后抑郁

大量研究表明：约10％的孕妇患抑郁性疾病，16％有自限性的抑郁样反应，多数产后抑郁发病于产前。产后前三个月内新发精神疾病明显增多，其中至少80％为心境障碍（主要为抑郁发作）。既往有抑郁发作史者，在孕期或产后发作的风险明显增高，而双相障碍的复发风险最高。事实上，妊娠期间服用抗抑郁药常见。在荷兰，高达2％的孕妇在妊娠早期（前三个月）服用抗抑郁药（Ververs等，2006）；在美国，约10％的孕妇在孕期服用抗抑郁药，且这一比例正逐渐增高（Alwan等，2011），其中使用最广的是SSRIs类。抑郁患者停药后的复发率很高。Cohen等（2006）发现，对抗抑郁剂治疗效果良好的女性，在妊娠期间停药与不停药者的复发率分别为68％和26％。

一些研究认为抗抑郁剂可能增加自发流产的风险（尽管这些研究未能控制其它混杂因素）。同时，抗抑郁剂也可能增加孕妇早产、新生儿呼吸窘迫、出生时低Apgar评分和进入新生儿重症监护室的风险。有些抗抑郁剂可能与某些特异性的先天畸形有关，但非常罕见，且这些结果大多未能重复。抗抑郁剂的使用时间长短对胎儿的影响则出现了相互矛盾的结果，抗抑郁药对神经系统发育的影响至今很少有研究报道。

1、三环类抗抑郁药（TCAs）

（1）多数研究发现TCAs对胎儿无明显危害，因此妊娠期使用较广。

（2）有限的资料表明，孕期服用TCAs对其今后的生长没有影响。

（3）一些研究报道：妊娠期间服用TCAs可增加早产的风险；妊娠后期服用会引起新生儿撤药反应，但症状一般轻微，且为自限性。

（4）有专家建议选用抗胆碱能及降压作用较弱的去甲替林和去甲米帕明。

2、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）

一些证据表明，SSRIs类似乎不会引起明显的致畸。而大多数研究提示氟西汀是安全的。Thormahlen等（2006）报道，帕罗西汀可能导致心脏畸形。其后，Berard等（2007）也发现妊娠早期大剂量服用帕罗西汀后（725μg/天）危险性更大。然而，此结果才能被其后的研究重复。综合已有资料，SSRIs可能引起以下问题：可能导致孕期缩短（平均减少一周）、自发流产及低体重儿（平均体重下降175g）；胎儿在子宫内药物暴露时间越长，产出低体重儿及呼吸窘迫的概率越大；妊娠晚期服用SSRIs，于新生儿可见三组症状：血清素毒性有关的症状、抗抑郁药撤药有关症状及早产；妊娠晚期服用舍曲林可致新生儿低Apgar评分，如服用帕罗西汀可能引起新生儿并发症，推测可能与快速撤药有关；其它SSRIs类也具有相似作用，但较轻微。

SSRIs对胎儿神经发育似乎没什么影响，尽管这些资料还不足以做出定论。Nulman等（2002）认为，抑郁本身对胎儿生长发育的不良影响或许比药物的影响会更大。

3、其它抗抑郁治疗

有限的资料提示：文拉法辛并无潜在致畸作用但可能导致新生儿撤药反应，妊娠中期服用文拉法辛可能产出早产儿；安非他酮和米氮平可能增加自然流产率；胎儿安非他酮暴露可能增加童年期患注意缺陷多动障碍的风险。由于上述药物对孕妇和胎儿的安全性资料很少，故暂不推荐孕妇使用。孕期应避免服用单胺氧化酶抑制剂，因其可能增加先天畸形及高血压危象的风险。虽然全身麻醉对孕妇和胎儿仍有一定风险，但目前尚无证据表明孕期进行电抽搐治疗（ECT）对母亲或胎儿有害。因此，对于难治性抑郁，NICE建议在联合用药前先使用ECT，或用ECT替代联合用药。Ω－3脂肪酸可作为治疗用药，虽然其有效性和安全性的研究资料尚不足。

4、妊娠期抗抑郁药治疗建议总结

（1）对于正在服用抗抑郁药和复发风险很高的患者，妊娠前后最好维持药物治疗。

（2）对于妊娠期间中、重度抑郁患者，应使用抗抑郁药治疗。

（3）阿米替林、米帕明及氟西汀的用药经验较多。其中，阿米替林和米帕明均可导致便秘和镇静，也可能导致撤药综合症；氟西汀可增加早产和低体重儿的风险。如果孕妇已在服用其它抗抑郁剂，应该查找最新的用药建议。由于其它药物的用药经验正逐渐增多，因此，改变治疗方案也许是不必要且不明智的。相比其它SSRIs类，帕罗西汀可能安全性较差。

（4）新生儿撤药症状的缓解可以选择先维持母乳喂养，然后转向混合喂养。

（5）妊娠后期服用SSRIs类药物可能增加新生儿患持续性肺动脉高压的风险。

五、妊娠期及产后的双相障碍

对双相障碍患者的大量研究表明：①在妊娠期如停用情绪稳定剂，则复发的风险增加，复发时的病期会延长。②产后复发的风险增加，产后一个月内的复发率增加8倍。③母亲的精神状况可影响胎儿的健康、生产情况及新生儿的生长发育。④母亲心境不稳定会损害其自我照顾能力，缺乏产科关怀及自伤；同时，可能导致忽视婴儿甚至杀婴等后果。

1、锂盐治疗

（1）虽然目前可能高估了胎儿期锂暴露所致先天畸形的风险，孕期还是应该避免服用锂盐，最好在怀孕前逐渐减少锂的用量并最终停用，因为突然停药可能导致复发。怀孕前停用锂，其产后的复发率高达70％。如果妊娠期间停药未成功，应重新用药。

（2）妊娠期间服用锂可导致心脏三尖瓣畸形（埃布斯坦综合征，Ebstein’s anomaly）（相对风险为对照组的10～20倍，但绝对风险为1∶1000）（Cohen等，1994）。锂对胎儿危害最大的时期为怀孕后2～6周，而此时，很多女性可能并不知道他们已经怀孕。此外，服用锂盐导致心房、室间隔缺损的风险也可能增加。

（3）怀孕期间持续锂盐治疗，在妊娠第6和第18周应行高分辨超声和超声心动图检查。

（4）妊娠后期，由于体液总量的增加，此时需要增加锂的剂量才能维持血锂水平，但产后锂的需求量会立刻回到孕前水平。因此，在妊娠期间每个月都应监测血锂浓度。服用锂的孕妇应在医院生产，因医院能及时监测并维持孕妇的体液、电解质平衡。

（5）服用锂盐治疗还可能出现新生儿甲状腺肿、肌张力减退、嗜睡、心律失常等。

2、抗癫痫药物

卡马西平、丙戊酸盐的资料多数来自于对癫痫的研究，而癫痫本身可能导致新生儿先天畸形，因此，这些资料不一定都适用于精神疾病的治疗中。

（1）卡马西平及丙戊酸盐均与各种胎儿畸形有明确的因果关系，尤其是脊柱裂。因此，尽可能避免服用这两种药物，可以用抗精神病药替代。丙戊酸盐的致畸作用比卡马西平大。

（2）单用丙戊酸盐治疗也可能增加胎儿房缺、腭裂、尿道下裂、多指趾畸形和先天性颅缝早闭的相对风险，但绝对风险比较低。

（3）对于必须服用丙戊酸盐或卡马西平者，建议低剂量单药治疗，因为这两种药物的致畸作用可能为剂量相关性。NICE建议丙戊酸盐的日剂量应小于1000mg。

（4）丙戊酸盐导致新生儿神经管畸形的易感性可能是由编码叶酸代谢的基因决定。所有父母在准备怀孕前，最好都能服用至少一个月的叶酸（5mg/d）（或许能降低这种风险）。然而，有些专家建议服用更低剂量，因为叶酸会增加双胞胎妊娠的风险。

（5）妊娠晚期服用卡马西平者必须服用维生素K。

（6）单用拉莫三嗪对胎儿的致畸作用较小，但有增加腭裂风险的报道。NICE建议孕妇不应常规处方拉莫三嗪。

3、妊娠期双相情感障碍治疗建议总结

（1）对于长期稳定未复发者，怀孕前或者至少在妊娠前三个月，应考虑换用较安全的抗精神病药或完全停药。

（2）突然停药，产前及产后复发的风险很大，因此不应突然停药。

（3）对病情严重或已知停药会迅速复发者，在讨论过风险后应建议维持药物治疗。

（4）没有哪种情绪稳定剂是绝对安全的。服用锂盐者，在妊娠的第6周和第18周应行二维超声检查，以排除胎儿Ebstein’s综合征。服用丙戊酸盐和卡马西平者，应预防性服用叶酸以减少胎儿神经管畸形的风险，同时应进行产前检查。

（5）若已经服用卡马西平，那么产后母亲及新生儿都应预防性使用维生素K。

（6）孕妇应避免服用丙戊酸盐（致畸性最强），同时也应避免联合使用情绪稳定剂。

（7）拉莫三嗪可能导致腭裂。

（8）NICE建议用具有情绪稳定作用的抗精神病药替代情绪稳定剂。

（9）妊娠期突发急性躁狂，可选用抗精神病药治疗；如果无效，考虑ECT治疗。

（10）妊娠期发生双相障碍抑郁相，中度抑郁发作者可用认知行为治疗（CBT），重度发作者可选用SSRIs类。

六、妊娠期镇静剂的使用

妊娠期常见焦虑障碍及失眠，处理的最好办法是CBT及睡眠卫生保健。对于上述处理无效者，可能需要镇静、抗焦虑药治疗。

苯二氮类：妊娠期间服用有可能导致低体重儿及早产，妊娠晚期服用则通常与新生儿综合症有关（软婴综合征）。此外有报道妊娠早期暴露于苯二氮类药物可增加唇腭裂的风险及导致幽门梗阻及消化道闭锁，但这些结果尚需进一步证实。

其他药物：异丙嗪常用于妊娠剧吐者，并且似乎不会导致畸形，但研究资料有限。NICE建议使用低剂量氯丙嗪或阿米替林作为替代药物

七、妊娠期精神药物治疗建议总结

综上所述，对于妊娠期和产后精神药物的治疗建议，可做如下总结：

1、抗抑郁药

去甲替林、阿米替林、米帕明及氟西汀相对安全的证据较多。

2、抗精神病药

FGAs使用最多，虽然其安全性未得到充分证实。有关氯丙嗪、氟哌啶醇、三氟拉嗪的用药经验最多。SGAs（除奥氮平和氯氮平外）的研究资料较少，但没有明确的证据表明任何一种SGAs是明显的致畸剂（major teratogen），使用时需要筛查不良的代谢效应。

3、情绪稳定剂

考虑用抗精神病药替代抗癫痫药。除非复发的风险及后果比致畸性严重，否则应避免使用抗癫痫药。已经服用卡马西平或丙戊酸盐的孕龄期女性应预防性服用叶酸。尽量避免服用卡马西平和丙戊酸盐。

4、镇静剂

尚无优选药物可用。苯二氮类药物可能无致畸性，但在妊娠晚期应避免使用。异丙嗪使用较广，但支持其安全性的资料不多。