生酮饮食如何有效治疗肿瘤？

生酮饮食（KD） 除了通过对碳水化合物的限制来降低血糖，选择性饥饿肿瘤细胞外，其成分中所含的高脂肪可以形成生理性酮血症，代谢产物则可以调节肿瘤发生发展中的关键通路，从而起到抗肿瘤作用，图2。

4.1生酮饮食与IGF1/Akt/mTOR Bielohuby M 等为研究主要营养素对生长激素（growth hormone，GH）信号通路的影响，将12 周龄的大鼠随机分为3 组，分别给予普通饮食、蛋白匹配饮食和生酮饮食（脂肪/ 蛋白质/ 碳水化合物比例分别为16、7/19/64、3、78、7/19、1/2、2 和92、8/5、5/1、7）。4 周后检测发现，随着饮食中碳水化合物的减少，血液中IGF1、IGFBP1、IGFBP3 明显降低。而针对肿瘤患者的研究同样发现当摄入碳水化合物供能不足5％ 时，IGF1 表达降低。IGF1 一旦与其受体结合，可以激活Akt 或者MAPK，参与肿瘤发生、血管生成以及转移。而KD 可以显著减低肿瘤患者[32] 和健康受试者的IGF1 水平，改善疾病预后。IGF1 的抑制也与KD 促进化疗或放疗效果密切相关，特别是在不含PI3K 激活突变的肿瘤。

4.2 生酮饮食 与ROS 肿瘤细胞线粒体功能损伤导致其始终处于轻度氧化应激状态。Milder J 等发现KD 喂养大鼠海马和肝脏中GSH 水平下降，而脂质过氧化代谢产物4HNE 显著上调，机制与酮体激活转录因子NrF2 通路相关。提示KD 时升高的酮体可以通过ROS 途径或影响肿瘤细胞对氧化应激的反应，从而提高肺癌、胶质母细胞瘤的放化疗疗效。

4.3 生酮饮食 与AMPK 肿瘤细胞依赖葡萄糖作为主要能量来源，低碳水化合物饮食导致AMP/ATP 比值增大，AMPK 激活，一方面可以负调控Akt/mTOR通路，一方面则在PPARα 的协同作用下抑制代谢途径中关键酶如PFK2、ACC 等，抑制糖酵解及脂肪酸合成，特异性地杀伤肿瘤细胞。

4.4 生酮饮食 与代谢通路 正常细胞在营养不足时，可以通过对代谢通路系统性的调节（合成信号减少，分解信号增加）来维持自身稳态。而肿瘤细胞则不能适应环境变化，凋亡增加。Lee C 等研究发现饥饿条件下，肿瘤细胞凋亡率明显高于正常细胞，从而提高化疗疗效。