胃肠间质瘤诊断治疗共识

一、病理诊断内容修订较大

1、定义：明确了GIST的来源和生物学特征，统一了既往一些诊断名称上的混乱。

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变。

按照现行的诊断标准，以往所诊断的大多数平滑肌肿瘤(包括平滑肌母细胞瘤)实为GIST;而曾被定义为胃肠道自主神经瘤(GANT)的肿瘤在临床表现、组织学形态、免疫表型和分子病理学上均与GIST相同，应归属于GIST，也已不再作为一种独立的病变类型。

2、基本诊断：除原有组织形态学的分类外，对免疫组化检查在不同部位GIST的表达情况以及鉴别诊断意义进行了详细阐述，利于临床医生准确诊断与鉴别。

免疫组化检测CD117阳性率为94％~98％，DOG1阳性率为94％~96％。其中CD117与DOG1具有高度一致性。多数梭形细胞GIST (特别是胃GIST)表达CD34，但在上皮样GIST中的表达不一致，在小肠GIST中CD34可为阴性。在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物。需要注意的是，少数非GIST的肿瘤也可表达CD11和(或)DOG1，如贲门平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤、盆腔内平滑肌瘤病、直肠肛管恶性黑色素瘤以及子宫平滑肌肉瘤等。应联合采用其他标记(如desmin和HMB45等)加以鉴别。

此外，免疫组化检测琥珀酸脱氢酶B(SDHB)有助于识别琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST (SDH-deficientGIST)。该型GIST不表达SDHB，临床上常伴有Carney三联征(GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤)或Carney-Stratakis综合征 (家族性GIST和副神经节瘤)[10]。c-kit或PDGFRA基因突变检测显示为野生型。

3.基因检测：对何种情况下应该进行基因检测以及检测内容给予了推荐意见。

存在以下情况时，应该进行基因学分析：

(1)对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断;

(2)术前拟用分子靶向治疗者;

(3)所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗;

(4)原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗;

(5)鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Carney三联征、家族性GIST以及儿童GIST;

(6)鉴别同时性和异时性多原发GIST;

(7)继发性耐药需要重新检测，且宜增加检测c-kit基因的第14和18号外显子。

4.对微小GIST的概念(直径小于或等于25px)以及原发完全切除的GIST危险度评估进行了补充和更新，对临床细化分类术后复发转移高危人群，制定治疗随访计划和方案有极大的帮助。

GIST的生物学行为因患者而异，《2013年版WHO软组织肿瘤分类》将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型。

《2010年版WHO消化道肿瘤分类》和《2013年版WHO软组织肿瘤分类》均采用了Miettinen提出的6类8级标准，并根据预后分组将GIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类。

需要注意的是，表1、表2和表3中的部分参数并不一致。如3a组被定义为良性，若按表1进行危险度评估，则可分别被评估为中等(胃)和高危(小肠)。根据我国目前的实际情况，专家委员会建议：对于原发完全切除GIST的危险度评估应以表1为主，表2和表3作为参考。另外，与普通型GIST不同的是，核分裂象不能评估SDH缺陷型GIST的危险度。

核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是，发生转移的间歇期较长，故需长期随访。许多发生转移的普通型GIST患者通常在1~2年内死亡，而SDH缺陷型GIST患者经TKI抑制剂治疗后常可存活5年或以上。

5、对靶向药物治疗后的GIST病理改变也详细地加以了阐述。

GIST病灶接受靶向药物治疗后，可以发生坏死和(或)囊性变;在部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应[13]。少数病例可发生横纹肌肉瘤样分化或去分化。

二、GIST手术治疗强调原则删减了许多细节上的限制

随着近年来对GIST认识的提高和临床实践，同时也通过前两版的指南推广以及外科医生对GIST的认识越来越深入，国内手术治疗越来越规范，对手术路径和细节方面的限制已经无法满足临床需求。而且，不同部位的GIST手术操作细节以何种方法为最好，也无法从现有的临床研究中确立。

所以，手术治疗部分简化了具体肿瘤部位的手术治疗路径和方法上的限定，更多强调手术治疗原则、建议以及存在的问题和争议。另外，随着腹腔镜手术的发展，对GIST的指导意见也是基于一般原则，建议大家进行相关的临床试验和探索。

三、分子靶向药物治疗部分改动较小

这部分主要是强调基于分子分型指导下的个体化选择药物和剂量，仍然鼓励伊马替尼或舒尼替尼治疗失败后的患者参加临床研究等。

术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者(有可能完整切除病灶)，应及时停用药物和及早手术干预。

推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者，辅助治疗时间至少3年;发生肿瘤破裂患者，应考虑延长辅助治疗时间。

一般认为，c-kit和PDGFRA的突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳;而PDGFRA D842V和D846V突变可能对伊马替尼和舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者;治疗继发性c-kit外显子13和14突变患者的疗效优于继发c-kit外显子17、18突变。

四、对比NCCN指南与中国专家共识存在的差异

1、活检原则部分，2011年国内外专家均建议采用超声内镜下细针穿刺(EUS-FNA)，至2013年NCCN仍建议EUS-FNA，而国内专家共识改为推荐空心针穿刺(CNB)(获取组织的多少不同)。这样可以获得足够的组织用以临床确诊和基因分型。

2、尽管NCCN指南未提及，但国内专家共识始终认为：当GIST累及黏膜形成溃疡(通常呈脐样)时，内镜下钳取活检常能获得肿瘤组织而明确诊断。

3、对于术前应用伊马替尼的时间，NCCN提出，在连续两次CT检查发现肿瘤不再退缩时，即表示治疗达到最大效应，是手术的最佳时机，国内专家共识建议，伊马替尼术前治疗6个月左右是最佳手术时机;术前停药时间的问题，NCCN建议术前停用即可，国内共识基于安全性考虑建议术前停药1周;对于术前应用伊马替尼以及完整切除后继续应用伊马替尼的时限问题，国内外专家均尚无定论;对于伊马替尼进展后增加剂量，NCCN建议增加至800mg，由于中国患者耐受性和临床研究结果，国内建议加量至600 mg。

小结中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)对2011版进行了很大改进，许多建议也是基于国内的临床研究证据和专家的临床实践经验。但在制定规范过程中仍有许多临床问题无法解决，治疗抉择难以达成共识，如腹腔镜下手术的适应人群和优势劣势、少见基因型的药物治疗选择、耐药后患者机体变化和肿瘤生物学改变规律以及个体化治疗选择等。

但对GIST的研究方向和发展前景，大家的共识还是一致的，都希望能在国内丰富GIST临床资源基础上，有更多的基于个体化诊疗的证据，特别是多学科协作方面进行临床研究。