红斑狼疮，狼疮性肾炎的诊断

III. 辅助治疗

专家组推荐所有伴有肾炎的SLE患者，除非有禁忌症，都需使用羟氯喹作基础治疗（证据等级C）。这个结论是基于一个前瞻性研究（17），该研究显示与那些改用安慰剂的SLE患者相比，持续使用羟氯喹具有较低的复发率；最近的横断面和前瞻性研究资料(18,19)也显示接受羟氯喹治疗的SLE患者，可显著降低疾病进展，包括肾脏病变。另外，使用羟氯喹可降低SLE的血栓相关事件(20,21)。

所有24小时尿蛋白定量超过0.5克（或相当程度的的即时尿蛋白/肌酐比值）的狼疮肾炎患者需使用可降低肾小球内压力的RAS拮抗剂（非糖尿病肾病，证据等级A）。在非糖尿病肾病患者，使用ACEI或ARB类药物可使尿蛋白水平降低30％左右，并显著延缓血肌酐水平的升高及进展到ESRD的时间（22）。这类药物禁用于妊娠患者。

对联合应用ACEI/ARB的治疗充满争议。在保护CKD患者肾功能方面，ACEI或ARB治疗优于单用钙拮抗剂和利尿剂(24)。专家组推荐密切关注高血压的控制，目标为=130/80 mm Hg（非糖尿病肾病，证据等级A）。推荐目标是基于前瞻性研究及meta-分析。这些资料表明与更高血压目标或控制不佳相比，此目标与延缓肾病进展密切相关。

专家组也推荐对伴有低密度脂蛋白100 mg/dl的患者使用他汀类药物治疗（证据等级C）(25)。注意当肾小球滤过率60 ml/minute/1.73 m2 (相当于血肌酐水平1.5 mg/dl 或133umol/L)是动脉粥样硬化进展的危险因素(22)。SLE本身也是动脉粥样硬化进展的非独立危险因素(26)

最后，专家组推荐有活动性或曾患狼疮肾炎的育龄期妇女需咨询与疾病及治疗有关的妊娠风险。（证据等级C）

IV：关于ISN 分级III/IV狼疮性肾炎病人的诱导缓解治疗的建议

任务小组（The task force panel）建议吗替麦考酚酯（MMF）（每日口服总量2―3g）或静脉环磷酰胺联合糖皮质激素（A级证据）（图2）。基于最近高质量的荟萃分析和专家意见，吗替麦考酚酯和环磷酰胺被认为是同等的。MMF的长期研究不如CYC的长期研究那样多；数据显示MMF每日总剂量3g总共6个月的诱导疗法后低剂量MMF维持3年显示良好的效果。在现今为止的人种研究里MMF有相似的疗效（白种人，亚洲人，非裔美国人，拉丁/西班牙美国人）。Aspreva狼疮管理研究（ALMS）比较狼疮性肾炎对MMF加糖皮质激素的反应的试验在白人、亚洲人和其他人种（主要是非裔美国人和拉美裔人）中疗效相似。任务小组建议与非亚裔人相比亚裔人产生相似的疗效需要MMF的剂量要低（C级证据）。因此内科医生对非亚裔应以每日3g的最高剂量为目标，而亚裔人则为每日2g。最近一项研究表明台湾人低剂量治疗产生了很好的反应。有证据显示患狼疮性肾炎的非裔美国人和拉美裔人对静脉环磷酰胺的疗效不如白种人或亚裔人好。对于非裔美国人或拉美裔人MMF/霉酚酸（MPA）可能是诱导缓解的首先选择的方案。

MMF具体剂量要视临床情况而定：分级III/IV级而无细胞性新月体形成以及无蛋白尿、血肌酐水平稳定的无法获得肾脏病理的病人，任务小组认为每日总剂量2g和3g都可以接受，而对于分级III/IV级、有细胞性新月体的病人和有蛋白尿、肌酐最近显著升高的患者，每日总剂量3g更有益。

有证据显示MPA和保有肠衣的麦考酚酯钠相较于MMF产生恶心和腹泻的可能性更小，但这也存在争议，并且精确的等同剂量尚未确定。使用其他MMF制剂的研究正在进行中。核心研究专家组（The Core Expert Panel）推荐MMF和MPA在狼疮性肾炎诱导缓解方面似乎是等同的，每日总剂量1440―2160mg的MPA约等于每日总剂量2000―3000mg的MMF。一些研究者建议应测量MMF的活性代谢物MPA的血清峰浓度（一个剂量后1小时）和谷浓度，并指导SLE的治疗。然而现在还没有足够的数据对监测血药水平的监测提出建议。

任务小组（The task force panel）推荐2中静脉环磷酰胺的方案：1）低剂量“欧洲-狼疮”环磷酰胺法（每2周一次静脉注射500mg，总共6次），而后每日口服硫唑嘌呤（AZA）或每日口服MMF维持（B级证据），2）高剂量环磷酰胺（每月1次静脉注射500―1000mg/m2，总共6次），MMF或AZA维持治疗（A级证据）（图2）。先前的研究显示30个月的高剂量静脉环磷酰胺（“国际健康机构”方案），即开始每月1次总共6次，然后每季度1次总共2年，在预防肾脏病爆发方面较6个月短疗程法更有效。然而，现今更多的大于3―6个月的方案加上AZA或MMF维持显示了良好的远期疗效。有限的比较每日口服环磷酰胺和高剂量静脉注射疗法的前瞻性试验显示相似的疗效和毒性。如果用环磷酰胺治疗，核心研究专家组（The Core Expert Panel）推荐对有西欧或南欧血统北京的白种人使用低剂量“欧洲―狼疮”静脉环磷酰胺（B级证据）。欧洲研究的病人中，在疗效方面低剂量和高剂量是等同的，低剂量组发生严重感染的几率小。低剂量和高剂量方案尚未在非白种人的种族中做过比较。十年的随访对比低剂量和高剂量方案显示在狼疮性肾炎的爆发、终末期肾脏病和血肌酐的倍增发生率相似。

任务小组（The task force panel）推荐大剂量静脉激素冲击（Pulse IV glucocorticoids）（每日500―1000mg甲强龙3次）联合免疫抑制剂疗法，而后每日口服激素（0.5C1 mg/kg/d），然后逐渐减量至最小必须量来控制疾病（C级证据）。基于专家意见推荐初始用大剂量激素冲击诱导缓解治疗；最近一些前瞻性研究已经在初始治疗时应用大剂量激素冲击（750mg/d甲强龙×3），而另外一些则没有用甲强龙冲击。目前没有足够的数据来提供一个具体的激素减量方法，因为肾炎和肾外表现个体差异很大。关于每月应用甲强龙和每月静脉环磷酰胺的疗效没有一致的结果。一个长期的随访研究提示联合每月静脉甲强龙和静脉环磷酰胺比单独静脉环磷酰胺有益。

虽然AZA被用来治疗狼疮性肾炎，任务小组（The task force panel）并未推荐其作为诱导缓解治疗的首选用药。在一项研究中显示AZA诱导缓解疗效不如环磷酰胺联合标准剂量的糖皮质激素。长期（1―5年的治疗）来看，在预防狼疮性肾炎爆发AZA作为诱导缓解及维持用药疗效不如环磷酰胺诱导，环磷酰胺在延缓慢性肾脏病理损害进展。专业组推荐大多数病人在环磷酰胺或MMF诱导缓解治疗后随访6个月再作出治疗方案的调整而不是调整糖皮质激素剂量，除非有明确证据表明病情加重3月（蛋白尿或血肌酐升高50％或更多；A级证据）。

最近的一项研究回顾性地分析了一项高质量的研究显示环磷酰胺或MMF诱导缓解治疗8周后，蛋白尿减少25％和/或C3和/或C4血清水平正常化的狼疮性肾炎病人显示肾脏较好的反应。相似地，治疗后6个月血清肌酐和蛋白尿减少至1g/24h提示远期预后良好。大约有严重狼疮性肾炎的50％的SLE病人显示MMF或环磷酰胺治疗6个月后肾脏病指标明确好转，对治疗有反应的比例在12―24个月的治疗中增至了65―80％。

在年轻的患有狼疮性肾炎的SLE患者中生育问题常受到关注。在一次讨论中，任务小组（Thetask force panel）对那些希望保留生育能力的病人推荐MMF优于环磷酰胺，因为高剂量环磷酰胺会导致男性和女性永久的不育（性腺毒性A级证据）。在一项研究中，用高剂量环磷酰胺（每月500―1000mg/m2静脉×6月，其中一些每季度治疗一次再治疗18个月）患有狼疮性肾炎的女性发展成与年龄相关的永久的闭经：＜25岁有12％发生，＜30岁有27％，≥31有62％。此外，当女性年龄＞25岁用大剂量环磷酰胺治疗6个月后（累积量4.4―10g），有17％的病人发生持续性闭经，而额外每一季度的治疗组有64％发生。因此，6个月高剂量静脉环磷酰胺与10％年轻女性持续不育有关，在年龄更大的女性中比例更大。6个月的环磷酰胺加上每季度1个剂量的治疗，发生不育的比例更高。在欧洲―狼疮狼疮性肾炎试验中，4.5％病人在低剂量时（环磷酰胺500 mg 静脉每 2周×6,累积量3g）发生绝经，而高剂量组有4.3％发生。以500mg/m2开始的高剂量，根据WBC最低基数向上调整剂量，并每月1次×6。任务小组（Thetask force panel）对接受环磷酰胺治疗的SLE患者是否应用亮丙瑞林作为保护生育力的方法还没有已知结果。他们也观察到MMF可致畸（美国FDA D级）。因此，内科医生在开MMF或MPA处方前应确定患者没有怀孕，并且应停药至少6周才能尝试怀孕。