对胆囊结石导致胆囊癌发病的认识

胆囊癌预后不良，1997-2001 年上海市390 例胆囊癌切除病人5 年存活率仅31.3％~ 40.7％［1］。文献报道胆囊癌在明确诊断时80％有局部浸润或远处转移，30％病人于术中发现转移而终止切除。有症状胆囊癌病人中位生存期小于半年，整体5 年存活率低于5％。法国外科协会统计724例胆囊癌病人的中位生存期为3 个月，1 年存活率为14％。

胆囊癌潜在的危险因素有胆石病、饮食、肥胖、女性及其多次生育、肝胆系统解剖异常以及遗传性分子异常等。认识胆囊癌发病因素的意义在于防治胆囊癌，尤其是评估预防性胆囊切除的必要性。

早在19 世纪末就认识到胆囊癌病人同时存在胆囊结石。20 世纪30 年代，Graham 根据69％~100％胆囊癌病人有胆囊结石、4.5％~14.0％胆石病人发生胆囊癌的现象，提出胆囊结石与胆囊癌相关，并建议对胆囊结石病人行胆囊切除术来预防胆囊癌。上海与美国NCI 合作的全人群病例对照胆道癌研究显示，胆囊结石是胆囊癌的发病因素。

2000 年全国胆囊癌临床流行病学调查的3922 例胆囊癌中，合并胆囊结石者占49.7％，胆囊结石病人发生胆囊癌的相对危险度为13.7。

上海市大样本胆道癌研究中包括胆囊癌368 例、肝外胆管癌191 例及壶腹癌68 例，以胆石病人（1037 例）为病例对照，并以650 万长期居住居民中随机959 例健康人为正常对照，研究表明胆石病是胆道癌的强烈危险因素。胆囊癌病人中有胆囊结石病史者高达83.7％，包括胆囊切除史、症状性胆石病以及无症状胆石病。计算得出80％的胆囊癌发病归因于胆石病（95％可信区间0.75~0.84），胆管癌与壶腹癌发病归因于胆石病的比例相对较少，分别为59％（95％可信区间0.50~0.61）和42％（95％可信区间0.29~0.57）。胆石病对胆囊癌的比数比（odds ratios）最高，三者的比数比分别为胆囊癌23.8，胆管癌8.0，壶腹癌4.2。

胆囊结石病的家族史与胆囊癌具有相关性，进一步支持胆囊结石为胆囊癌的发病因素。对照人群的胆囊结石病家族史为9.5％（91/868），胆囊癌病人的胆石病家族史为19.3％（71/297）。胆石病家族史明显增加胆囊癌发病的危险性（达2.1 倍，95％可信区间1.4~3.3）。有胆石病家族史的女性发生胆囊癌的危险性升高，比数比为2.9（95％可信区间1.9~4.5），明显高于有胆石病家族史的男性（比数比1.8，95％可信区间0.9~3.4），这与女性发生胆石病危险性增加相一致。

胆囊结石的数量、性质与胆囊癌的相关性也支持胆囊结石对肿瘤的作用。上海资料显示，胆囊癌病人的胆石趋于多个（72％ vs. 58％，P=0.08），胆石体积较大且较重。胆囊癌病人胆石平均重量明显高于胆石病人（4.9g vs. 2.9g，P=0.006）胆囊结石导致胆囊癌发病的过程可能是胆石刺激胆囊黏膜导致创伤，影响胆囊的机械收缩排空功能，反复的胆囊慢性炎症与长时间微生物感染（如伤寒杆菌），继而发生黏膜化生，经过不典型增生、原位癌的途径，最后发展为恶性病变，其中感染是重要的危险因素。1964 年苏格兰伤寒病暴发的队列研究发现，伤寒、副伤寒菌携带者发生胆囊癌的危险性为对照组的167 倍，同时还涉及其他肿瘤，有胰腺癌、结直肠癌、肺癌等。慢性携带者的胆囊癌危险性显着高于急性病人。病例对照研究显示细菌降解初级胆汁酸可导致胆囊癌，胆囊癌病人含有较多的次级胆汁酸（脱氧胆酸与石胆酸）。印度北部地区的病例对照研究结论是，伤寒杆菌携带者为胆囊癌的危险因素。研究胆囊癌病人的胆囊组织以及血清、胆汁中细菌的慢性感染，发现慢性沙门菌携带者与胆囊癌及胆囊结石明显相关。此外，胆囊癌病人胆汁中细菌含量显着多于胆囊结石病人。在多数研究中证实胆石内隐藏细菌，称胆石为细菌的巢穴。

总之，这些病例对照研究都支持胆道感染是胆囊癌的危险因素。除了伤寒杆菌、沙门菌外，在胆囊癌病人的胆道系统还存在胆螺杆菌感染。日本、泰国研究人员采用16sRNA 为通用引物的PCR 方法，从胆汁、胆囊组织中检测到胆螺杆菌的DNA 片段。综上所述，通过研究伤寒杆菌、胆螺杆菌等微生物的胆道感染与胆囊癌的关系，提示胆囊结石是通过细菌感染的病理机制诱发胆囊癌。

胆石胆固醇引发胆囊癌的致病机制Venniyoor认为，在多个导致胆囊癌发病的危险因素中，胆固醇结石与女性两个因素在许多研究中保持一致而具有重要性。当癌变机制涉及胆石的机械刺激导致胆囊不典型增生时，胆固醇自身也产生胆囊上皮的不典型增生。此外，Venniyoor 认为胆囊癌可能是环境毒素经胆汁排泄进入胆囊的结果，而胆固醇结石的形成是核受体与ABC转运体过度激活的指标。近期认识到异生素（xenobiotic）及体内物质从肝脏排泄与胆固醇分泌机制的两个系统密切相关，互相联系。体内胆固醇的排泄与毒素（环境毒素、食物毒素、药物等）排泄都通过核受体与ABC 转运体家族的调控。胆固醇的转运涉及肝脏X 受体与ABCG5/G8，而异生物的转运涉及孕烷X 受体（pregnane X receptor）与ABCB1 等转运体，作者通过较多动物实验证实上述致癌机制。异生素涉及从胆汁排泄的致癌物质，包括肝脏致癌物质――食物中的黄曲霉素B，后者也是胆囊癌的强烈致癌物质。

支持胆囊结石是胆囊癌发病因素的依据大部分来自胆囊癌高发地区。由于智利与印度北部及东北地区存在胆囊癌高危人群，因此有作者建议对当地无症状胆囊结石的年轻女性病人，采用胆囊切除术来预防胆囊癌。以往认为无症状胆囊结石的自然过程良好，发展为症状性胆囊结石的比例低于20％，因而对采用100 例胆囊切除来预防1 例胆囊癌是否值得而提出疑问。然而，意大利10 年随访资料中，38.5％有症状发作或需要手术治疗。瑞典人群研究中5年内有10％的无症状胆囊结石需要外科干预，表明无症状胆囊结石并非如文献报道的如此良好病程。此外，关于采用胆囊切除来预防胆囊癌的治疗策略，是去除发生肿瘤的部位，并不是针对发生胆囊癌的病因――胆石而提出疑问。笔者认为，对于胆囊功能良好，胆石数量少与体积适中（大胆石易致癌，小胆石或泥沙样胆石易发展为继发性胆管结石及胆源性胰腺炎）的无症状胆囊结石病人可随访或者行保胆取石手术；然而一旦出现症状，或者胆囊功能失常，胆囊充满结石或占据胆囊腔50％以上，胆石直径2~3cm，胆囊萎缩等，建议早期行胆囊切除术，切勿延迟治疗。有针对性地治疗胆囊结石病，应当是预防胆囊癌的积极妥善策略。