膀胱传入神经阻断与膀胱过度活动症

膀胱过度活动症（OAB）是泌尿外科最常见的疾病之一。在美国，OAB已列入10个最常见的慢性疾病之一，其发病率位居糖尿病和消化道溃疡之前。欧洲的一项调查表明，17％的成年人患有尿频、尿急或急迫性尿失禁其中一项或多项症状，而且发病率随着年龄而增加。尿失禁是OAB最常见的症状，文献报告3％的20-29岁，45％的50-59岁的妇女患尿失禁。良性前列腺增生(BPH)导致膀胱出口梗阻引起OAB的发病率也很高，发生率在52％～82％之间，前列腺切除后仍有部分患者OAB不消失。膀胱过度活动症多发生于老年和儿童，和伴随某些神经系统疾病也密切相关。

近10年来，OAB引起下尿路症状的研究日益受到人们的重视。OAB的治疗主要是通过对传出神经的作用实现的。临床上广泛使用的Oxybutynin（奥宁）和新一代的Tolterodine（托特罗定）都是节后神经纤维毒覃碱受体拮抗剂。抗毒覃碱药物不仅干扰了乙酰胆碱对逼尿肌的节后效应，同时也影响副交感神经释放乙酰胆碱，从而稳定了膀胱。一般认为药物治疗的治愈/改善率仅为40％，服药6个月后71.8％的病人撤出治疗。这说明传出神经阻断并不是解决OAB症状唯一的途径。那么阻断传入神经会不会使病人的尿频、尿急等症状改善呢？

目前对膀胱传入神经的认识

排尿反射不仅需要传出神经从脊髓向膀胱传导，而且也需要传入神经从膀胱传向中枢神经系统。完好的传入神经是将膀胱胀满和不舒服的信号传入大脑的关键。膀胱和尿道壁内组织传入神经纤维(感觉纤维)存在着两种感觉神经末梢，一种感觉神经传入纤维称A-δ纤维，其主要存在于逼尿肌及尿道平滑肌细胞间的胶原纤维组织内，A-δ纤维传入的信号主要来自机械感受器（膀胱胀满或膀胱壁张力），对排尿功能作用较大。另一种是染色较弱的无髓鞘C纤维，其数量占膀胱传入纤维的60％～70％，含大量P物质，主要位于膀胱和尿道粘膜及粘膜下层组织内。此类感受器传导疼痛、温度觉和触觉，对化学性刺激很敏感，而对机械性刺激(膀胱牵拉作用)不敏感，C纤维主要感受伤害信号和初级痛觉。身体其它部位的C纤维则能传入刺激感受，比如手指遇热立即收回的反射过程就是C纤维传入的感受。儿时膀胱C纤维丰富，随年龄增长逐渐退化。当发生急慢性感染或长期刺激性病变时，膀胱C纤维数量明显增多，就像儿时状态一样，膀胱C纤维这时可以和身体其它部位的C纤维一样传入刺激感受。所产生的反射功能或欲排尿虽是人体防预机制的体现，以便能排出刺激物或细菌，但膀胱C纤维感受刺激同时使患者产生明显的下尿路症状。关于C纤维传入神经对膀胱过度活动的作用，deGroat的研究已较明确。他在实验中发现，猫的脊髓离断后最初膀胱反射消失(不能排尿)，几周后C纤维短路传导重新建立，膀胱自动排空。人类有同样的机制，各种原因引起的膀胱过度活动都是C纤维传导重新建立所致。我们过去在急、慢性家犬实验中证明阻断C纤维神经传入明显增加了动物膀胱容量。而对大鼠梗阻性模型行C纤维传入神经阻断后也明显改善了梗阻后膀胱对梗阻的反应，这些都是减少膀胱过度活动所达到的。

传入神经阻断治疗OAB的探讨

膀胱传入神经阻断的药物有限，人们研究最多的是辣椒辣素(Capcaicin)，以及Resinferatoxin（RTX）。

辣椒辣素的作用机制

辣椒辣素是辣椒中最具刺激性的成分，是一种广泛存在于辣椒属植物中的有刺激气味成分，化学名称是8甲基N香草基6壬烯酰胺。分子式为C18H27NO3,分子量为305.40,分子结构图为：

兴奋作用在周围感觉神经末端,主要是某些初级感觉神经元感受伤害的无髓鞘C纤维，通过大量释放Ｐ物质使感觉神经的P物质耗竭，并抑制其合成，导致初级传入神经纤维丧失活性，阻断感觉由外周神经向中枢神经的传导通路。P物质是一种十一肽，来自C纤维神经末梢，仅限于传入神经通路，在排尿反射中与感觉传入有关。一次性应用辣椒辣素可以长期阻断P物质的传导能力。一般经3-12个月C纤维神经末梢P物质的传导能力可以恢复到阻断前水平。

辣椒辣素对尿动力学的影响

辣椒辣素在膀胱功能中的作用已有较多的实验研究，这些研究结果表明辣椒辣素能使膀胱产生一个短暂的收缩。在家犬的实验中，这种收缩大约持续30分钟左右，是P物质大量释放所致。在人类这时会引起疼痛和烧灼的刺激症状，是有些病人需麻醉的原因。但这种收缩在再次膀胱内应用辣椒辣素的大鼠中就不会出现了，说明第一次长期阻断传导的事实。局部应用辣椒辣素使排尿反射兴奋性短暂增加后，膀胱容量得以长期增加，膀胱稳定性增加，但不影响其排尿功能。我们用辣椒辣素对膀胱功能的影响的评价方法是用雄性杂种狗，实验组选1uM或100uM的辣椒辣素，对照组用酒精盐水行膀胱灌注。注药前、注药时和注药后1天、1、2、4、12周分别行泌尿动力学检查并收集漏尿点的膀胱压力、容量及膀胱顺应性。结果显示膀胱灌注1uM和100uM辣椒辣素后分别引起50％和86％的狗灌注后出现多发性膀胱自主收缩,之后表现为膀胱压力降低，膀胱容量增加，从而提高了膀胱顺应性[6]。

辣椒辣素对神经介质P物质的影响

免疫组化研究发现，随着辣椒辣素浓度升高，膀胱组织中粘膜层、粘膜下血管周围和肌层P物质阳性神经纤维明显减少，高浓度组与对照组差异有显着性意义，说明高浓度辣椒辣素能使膀胱内感觉神经末梢的P物质耗竭。因为辣椒辣素是通过消耗膀胱内P物质，抑制了感觉信号的传递。有人用每公斤体重50mg的辣椒辣素研究新生鼠膀胱P物质免疫反应的局部脱敏作用，其膀胱P物质免疫反应活性降低60-84％。我们用家犬作实验，从放射免疫分析中发现实验组的膀胱P物质含量明显低于对照组。使用100uM辣椒辣素1周后P物质下降55％，4周后P物质下降57％，而12周后仍低于正常的53％。

辣椒辣素对膀胱形态学的影响

为了了解膀胱组织对各种剂量辣椒辣素形态学反应，我们观察了局部应用辣椒辣素后的膀胱形态改变。实验选用66个雌性的SD大鼠，动物被随机分成3组，即对照组(N=18)、100uM辣椒辣素膀胱灌注组(N=24)和2mM辣椒辣素膀胱灌注组(N=24)。辣椒辣素经尿道插管注入膀胱。动物分别于1小时(N=6)、1周(N=6)、4周(N=6)和8周(N=6)处死，取出膀胱，测其湿重并行光学显微镜检查。结果显示辣椒辣素并未引起明显的膀胱重量增加。100uM组镜下仅显示固有层表面轻度的血管扩张；用2mM辣椒辣素治疗组可见膀胱粘膜糜烂、水肿、固有层毛细血管扩张以及肌层表面的局灶性损伤。粘膜层的改变于1周后开始修复，这时可在肌束间见到轻微的慢性炎症，肌束间尤其在浆膜下能见到许多肥大细胞于近血管处。8周后粘膜层恢复正常，而固有层变的更致密，肌层表面出现一些局灶性的钙化。结论：100uM辣椒辣素膀胱灌注是一种安全的治疗方法。过高剂量的辣椒辣素可引起可逆性的轻度粘膜损伤和炎性改变。

辣椒辣素对梗阻膀胱的影响

一般认为辣椒辣素不能用于梗阻的情况，而临床上OAB又是梗阻最常见的问题。1995年我们研究了辣椒辣素对患有膀胱颈部分梗阻大鼠的早期动力学影响[8]。实验选用26例雌性SD大鼠，体重250-300克。大鼠被随机分为四组：即对照组(CONN=4)、辣椒辣素膀胱灌注组(CN=7)、膀胱颈不全结扎组(ON=7)和辣椒辣素膀胱灌注+膀胱颈不全结扎组(OCN=8)。膀胱压力测定于两周后进行。结果显示C组和OC组膀胱总的P物质含量分别下降了52％和53％，辣椒辣素消除了正常及梗阻大鼠中出现的不稳定膀胱(CON:C=1:0;O:OC=5:0)。与CON组比较，用药后C组平均膀胱容量增加(CON=0.31±0.04ml与C=0.46±0.08ml)，而OC组则比O组减少(O=4.07±0.56ml与OC=2.21±0.47mlp。