目前抑郁症的主要治疗手段仍然是抗抑郁药治疗，传统药物的安全性和耐受性问题更为突出。随着抗抑郁药的发展，传统的三环类抗抑郁药（TCAs）、四环类抗抑郁药有被新型药物取代的趋势。尽管新型药物具有疗效好、更为安全、过量用药致死风险低等特点，但在急性期治疗时，除一般的不良反应之外，仍可能有导致患者激越、自杀意念增强以及药物相互作用等安全性问题。即使同一类新型抗抑郁药也各有特点，临床医生应熟悉所选择药物的不良反应特点，可以根据症状更有目的选用。本节除讨论传统药物以外，重点关注新型药物的安全性问题。
一、药物常见的不良反应
抗抑郁药不良反应产生的原因主要是药物对胆碱能受体、组胺受体、α受体等作用，如果药物对这些受体有较强的亲和力，就会产生相应的不良反应，尤其是在急性期治疗，药物滴定过程中不良反应可能会更加突出，有时候患者为此停药而导致治疗失败。
1、药物对心血管系统的影响：各种抗抑郁药中，以TCAs对心血管系统的影响最为突出，可导致心律失常、心动过速、体位性低血压等。TCAs的心脏毒性较大，甚至引起心源性猝死，因此有明显心脏病风险的患者和年龄50岁的患者在服药前应进行心电图检查，并在治疗过程中（尤其在治疗早期）随访心电图，观察心脏传导的变化。即使治疗前心电图正常的患者，在服用TCAs后也可能出现房室传导阻滞。由于TCAs与Ia类抗心律失常药（奎尼丁、普鲁卡因胺）作用相似，因此与其他I类抗心律失常药合用可对心脏传导产生额外的毒性作用，服用I类抗心律失常药的室性心律失常患者在使用TCAs治疗时更应仔细观察。对于原有心脏病的患者，使用选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）或安非他酮则较为安全。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）并不影响心脏传导、节律和收缩功能，但可引起体位性低血压，而且必须遵循严格的饮食限制，否则易出现有害的药物相互作用，因此应限制使用。
2、抗胆碱能作用：抗抑郁药的抗胆碱能作用以TCAs最明显。所有TCAs都作用于M1受体，产生抗胆碱能作用。新型药物中以帕罗西汀较为明显。最常见的是口干、便秘、排尿困难、加剧窄角性青光眼、心律失常、性功能障碍等。当作用于中枢M1受体时，可损害认知功能，甚至引起谵妄，尤其是老年患者、同时患有躯体疾病或正在服用其他抗胆碱能药物者。
3、抽搐：TCAs、安非他酮、马普替林可降低抽搐阈值，与药物剂量有关。TCAs过量可引起癫痫发作，一些易感患者甚至在治疗剂量的TCAs（尤其是氯米帕明和马普替林）时就出现癫痫发作。避免大剂量使用安非他酮（450 mg/d）、避免剂量增加过快、使用缓释剂型或分次服用速释剂型可减少癫痫发作的风险。神经性厌食和贪食症患者服用安非他酮可增加癫痫发作的风险。
4、镇静：抑郁症患者在急性期常有睡眠障碍。选择有较强镇静催眠作用的药物用于急性期治疗时有一定价值，患者睡眠状况好转后抑郁和焦虑体验往往会有明显改善。当然，药物的镇静作用也是常见的不良反应，可能明显影响工作效率。H1受体阻断后的觉醒程度降低可能影响驾驶和操作机器设备的能力，带来潜在风险，故用药前应加强评估，选择合适的药物，如患者正常驾驶或工作能力下降明显，应调整用药。
5、其他不良反应：新型药物如SSRIs对5-HT再摄取的阻断作用，可引起突触后多种5-HT受体亚型的激动，产生明显不良反应，如常见的头痛、头晕和失眠等神经系统作用，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应以及性功能障碍等，其他的不良反应如低血糖、低钠血症也有报道。
二、急性期治疗的一些特殊问题
1、过量用药与自杀：在新型抗抑郁药普遍使用之前，过量服用抗抑郁药自杀在临床上比较常见，阿米替林、丙咪嗪等TCAs对心脏有直接的毒性作用，这些药物过量服药致死的风险大，因此应严格控制药物的处方量并加强药物管理。随着新型药物的广泛使用，药物过量服用导致的自杀风险大大降低，多数新型抗抑郁药即使过量也不易致死，在很大程度上降低过量服药自杀的风险。
新型药物治疗初期有可能增强自杀的意念，尤其是儿童和青少年人群更为多见，在新型药物说明书中仍加黑框予以警示。药物治疗导致自杀意念增强的机制比较复杂，可能与药物导致的激越和焦虑有关，虽然在临床研究中并未发现使用药物的患者自杀死亡率有所增高，仍值得临床医生重视。
2、5-HT综合征：一般以同时使用2种以上的5-HT能药物多见，患者可表现恶心、呕吐、多汗、心动过速、烦躁和激越，严重时可见高热、呼吸困难、抽搐等。有震颤、肌张力增高、腱反射亢进等神经科体征。临床表现与恶性综合征类似。5-HT综合征虽不常见，但有继发肾功能衰竭、休克和死亡风险，后果严重，应尽量避免联用抗抑郁药，注意预防，及时诊断和处理。
