阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）以65岁为界可分为早发性（early-onset AD, EOAD）和晚发性（late-onset AD, LOAD）2种，其中LOAD大约占94％。AD还可划分为家族性（familiar AD, FAD）和散发性（sporadic AD, SAD）2种。在EOAD中以FAD居多，在LOAD中则以SAD为主。
FAD的基因突变研究
早发FAD多为常染色体显性遗传，其特点是发病率低、起病早、进展迅速、后果严重。1991年研究者发现早发FAD患者的2l号染色体上淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因17号外显子发生了突变，由此人们对AD的研究进入了分子遗传学这一崭新的领域。
约50％的FAD是由APP及位于14号染色体上的早老素-1（presenilins l, PS1）、1号染色体上的早老素-2（presenilins 2, PS2）这3个基因的突变导致。其中由APP突变导致的家族性AD占10％~15％，PS1突变占70％~85％，PS2突变少于5％。目前在这3个基因已超过231个致病突变，其中PS1 185个，PS2 13个，APP 33个，每年在AD突变数据库都有新的突变报告。
APP基因突变
由APP编码的APP蛋白经过加工水解产生β淀粉样蛋白（β amyloid, Aβ）。病理情况下，APP 经过β分泌酶和γ分泌酶分解生成Aβ40和Aβ42，其中Aβ42与AD患者脑中Aβ沉积和神经元的变性密切相关。
APP基因的大部分突变位于外显子16和17的分泌酶裂解位点或APP跨膜区，可以通过外显子16和17的序列分析或整个编码区测序来筛查突变。
APP突变改变了APP的加工过程，导致具有神经毒性作用的Aβ42产生，减少了Aβ40，此过程可通过引发多种病理机制，选择性的促使部分神经细胞凋亡或死亡，最终导致AD的发生。例如，错义
APP瑞典突变（APPswe：APPK670N和M671L）、伦敦突变（APPlon：APP V717I）和在澳大利亚家系发现的L723P可导致Aβ42水平增加，并发展为AD。
PS1基因突变
PS1和PS2基因编码的PS蛋白为γ分泌酶的重要组成部分，在生成Aβ的过程中起重要作用。
PS1突变是引起早发FAD的最主要原因。PS1 突变使其编码的蛋白亲水性环状结构域缺失，导致其构象改变，进而影响γ-分泌酶的活性，使Aβ42生成增多。
大部分PS1突变是错义突变，可以由编码区和相关的内含子区测序发现。首都医科大学宣武医院贾建平课题组在我国汉族7个家族性AD家系共218名成员中发现了2个新的PS1基因突变 ( Val97Leu 和Ala136Gly 错义突变)，并建立了 Val97Leu 转基因小鼠模型，初步证实了其致病性。
PS2基因突变
PS2 蛋白与PS1 有高度的同源性（80.5％），它也参与Aβ的裂解。PS2基因突变与PS1相比，有较低的外显率，因此可能受其他基因的修正或受环境因素影响。
PS2可通过对C末端肽水解酶的影响而作用于APP 的水解过程，使聚集性Aβ42产生增多而发生沉积，形成神经炎性斑，并增加细胞内钙，加重氧自由基的产生，促进线粒体膜电位下降，从而引起细胞凋亡。
PS2突变只在少数几个家系被发现，而 PS1突变在几百个家系被发现，PS2基因突变常采用编码区测序来检测错义突变。
新的FAD致病基因有待发现
大约一半的FAD家系没有检测到APP、PS1和PS2突变，可见还有很多新的致病基因有待发现。传统的连锁分析和原位克隆方法很难发现新的致病基因，而遗传性疾病外显子的突变率较高，全外显子组测序的方法远比进行全基因组测序更简便、经济、高效。
全外显子测序指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后对全部外显子进行高通量测序的基因组分析方法，目前已被逐渐广泛用于寻找孟德尔遗传性疾病和其他复杂疾病的致病基因或易感基因。
因此，通过联合应用全外显子组测序和连锁分析方法，对AD家系进行研究可能会发现新的FAD致病基因并可进一步研究其致病机制。
SAD的基因变异研究
SAD病因复杂，涉及到遗传、环境、代谢、病毒感染等多种因素。载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因是目前唯一被公认的SAD易感基因。
APOE基因多态性
APOE包括3个等位基因ε2、ε3、ε4，其中ε2起保护作用，可降低AD的发病风险，推迟发病年龄；ε4是AD的危险因素，与AD发病率呈剂量依赖性关系。
APOEε4等位基因参与调节Aβ的生成，并且影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除，促进淀粉样蛋白的形成和其在脑内的沉积，并进一步导致神经炎性斑和神经元死亡。
同时APOE4蛋白不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白的连接，导致tau蛋白异常磷酸化，从而降低了微管组装的能力。随之损害轴浆流，致使递质及一些不被迅速降解的神经元成分聚集在受累神经元内，导致神经功能减低、丧失，直至神经元破坏。
SAD的其它易感基因
APOEε4等位基因只能解释不到50％的SAD遗传变异，这就提示还有其他遗传因素参与AD发病。
贾建平课题组对涉及AD发病多个环节的，尤其对于参与Aβ蛋白的生成、降解、清除和沉积过程及tau蛋白代谢的20余个相关候选基因多个多态性位点，包括启动子区、编码区和部分非编码区进行筛查。结果发现APP、PS1、PS2、β分泌酶 ( BACE1 )、早老素增强子2 ( PEN-2 )、前咽缺陷蛋白1 ( APH-1 )、Nicastrin、胰岛素降解酶 ( IDE )、低密度脂蛋白受体相关蛋白 ( LRP )、α2M等是中国汉族人群SAD遗传易感基因；同时还确定了相关的遗传易感位点20余个，发现10余个启动子区变异位点通过改变基因转录活性，导致Aβ，tau代谢异常，从而参与AD的发病。
SAD是一种复杂遗传疾病，可能是不同染色体上的多基因位点联合作用导致了疾病的发生。一个或几个变异可能只有微弱的遗传效应，因此，单基因的关联研究方法很难检测出所有常见变异。这也是绝大多数基因多态性位点并不能在不同人群中得到验证的原因。所以，SAD的遗传学研究仍迫切需要进一步深入，这对全面揭示AD的发病机制，从而有效防治SAD具有重要意义。
GWAS研究
科学技术的进步使得寻找复杂遗传疾病易感基因的方法也得到空前的发展。近年来，人们通过候选基因及全基因组扫描等途径相继发现了一些新的与AD相关的基因位点。全基因组关联研究（GWAS）的出现，使研究者有可能在全基因组范围内寻找易感基因，为探寻SAD的遗传机制带来了新的视角。
世界各地的研究者应用GWAS发现了候选基因关联研究未曾发现的多个AD相关易感区域，一些新的AD易感基因得以浮出水面。其中，2011年一项针对美国和欧洲人群的GWAS发现MS4A4、CD2AP、CD33和EPHA1的几个多态性位点与AD发病相关。2007年的GWAS研究报道了GAB2基因的6个位点与AD发病相关，而2008年进行的一项针对加拿大和英国人群的GWAS显示位于GOLPH2基因的2个多态性位点及功能未知的2个位点与SAD发病相关。还有其他几项针对美国、英国、加拿大、比利时、芬兰、意大利及西班牙等人群的全基因组关联研究报道位于CLU、PICALM、LRAT、PCDH11X、CHRNA7、TNK1、GALP、PCK1、PGBD1、LMNA和TRAK2等基因的多个多态性位点与SAD的发病相关。
这些研究成果给AD易感基因的研究带来了突破性的进展，但由于不同民族和地域在SAD的遗传和表型上具有很强的异质性，同时在不同人群中单核苷酸多态性 ( SNP ) 位点的各等位基因频率分布也存在着差异，故针对上述GWAS发现的与SAD相关的位点进行群体关联研究已在不同地域、人群中开展。近年来，青岛谭兰教授在中国人群验证国外GWAS报道的阳性位点，对于验证GWAS可靠性以及发现SAD的易感基因具有一定的意义。目前亚洲尚缺乏AD相关GWAS的报告，贾建平教授课题组前期已建立了大型AD患者临床资源库，目前已开始进行中国汉族人群AD相关GWAS，以期发现SAD的遗传规律以及发现中国人群AD基因变异将产生重要意义。
