慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗指南解读

慢性淋巴细胞白血病是一种以成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织蓄积，并产生相应临床症状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。目前我国CLL临床诊治工作中主要参考的权威指南包括中国、美国和国际慢淋工作组（iwCLL）发布的关于CLL的专家共识和指南。本文主要就《中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南》（2011年版）、iwCLL 2008年发表的CLL诊疗指南以及美国国家综合癌症网络（NCCN）2014年第4版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中关于CLL部分并结合作者自身临床CLL诊疗经验进行解读。

定义和诊断标准

总体而言，目前关于CLL的定义基本沿用2008年世界卫生组织（WHO）发布的关于淋巴造血系统肿瘤分类的建议，CLL是指均一形态、略不规则的小B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结浸润的一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）认为和CLL是同一种疾病，两者的区别主要在于临床表现：CLL初始发病主要表现为外周血和骨髓浸润为主；而SLL则主要以淋巴结、脾脏等淋巴器官肿大等淋巴瘤表现为主。并且强调目前CLL/SLL仅指起源于成熟B细胞的淋巴增殖性疾病，而不包括以往的起源于成熟T淋巴细胞的淋巴增殖性疾病。

对于CLL的诊断标准最低要求是持续性(3个月)的外周血B淋巴细胞≥5×109/L（NCCN指南要求为单克隆B淋巴细胞），同时要求B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，此类细胞一般胞质较少，核染色质紧密，无明显核核仁，有时混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55％的幼淋细胞（外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例≥55％，则诊断为PLL），此外涂抹细胞在CLL较为常见（实质为细胞碎片）。对于外周血存在克隆性B细胞，但克隆型B绝对计数5×109/L，同时不伴有淋巴结(1.5 cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，则诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。SLL的诊断需符合：(1)淋巴结和(或)脾脏肿大；(2) 外周血B淋巴细胞5×109/L；（3）免疫表型和CLL相同；(4)无SLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少；考虑到SLL临床多伴有淋巴结肿大，故建议诊断时尽可能进行组织病理学进一步确认诊断。

典型CLL/SLL的免疫表型应该是CD19+，CD5+，CD23+，CD10-，CD20dim+，sIgdim+，CyclinD1-，对于部分免疫表型不典型的CLL，比如CD23-/dim，sIgbright, CD20bright等，建议利用免疫组化和（或）荧光原位杂交（FISH）检测Cyclin D1表达以和套细胞淋巴瘤（MCL）相鉴别。

治疗前需要完善的检查

细胞遗传学和分子生物学检查：由于大多数CLL患者存在细胞遗传学异常，并且对于CLL的治疗和预后具有重要价值，因此指南推荐对于初诊的CLL患者进行全面的细胞遗传学评估，包括传统染色体核型分析和荧光原位杂交（FISH）技术，对于具有del(11q)或del(17p)的CLL患者，预后较差，需要采取更加积极治疗策略；分子生物学方面，由于IGHV突变状态、CD38分子表达和ZAP70是CLL的经典预后指标因此推荐常规开展，此外近年来发现CLL细胞IGHV使用偏向，CLL分子突变（SF3B1、NOTCH1等）对于CLL治疗反应和预后密切相关，有条件单位可以进行开展相关研究。

此外对于CLL患者在治疗前尚需要完善以下检查项目：（1）完善的体格检查、病史询问和患者体能状态以及伴发疾病的全面评估。（2）血清学指标的评估：包括LDH、β2-微球蛋白、胸苷激酶1（TK1）等。（3）对于可能需要使用利妥昔单抗治疗的CLL患者推荐进行全面的病毒学评估，在我国主要关注HBV相关指标的检测。在特定条件下患者需要加做以下检查：（1）免疫球蛋白的定量检测。（2）网织红细胞、结合珠蛋白和Coombs检测等溶血相关检测。（3）临床出现血细胞减少的患者推荐进行骨髓的涂片和活检以准确判断血细胞减少的原因，并且部分文献提示CLL细胞骨髓浸润的方式可能和预后有关。（4）全身影像学检测，推荐进行全身增强CT的扫描，对于临床高度疑似Richter转化的患者可以考虑进行PET/CT检测以指导淋巴结活检部位和临床治疗。

治疗

CLL属于惰性淋巴瘤，因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指证，对于具有治疗指证的患者尽快采取相应治疗，而不具有治疗指证的CLL患者不推荐过早进行治疗尤其是含有化疗药物的治疗方案，因为过早的干预不能治愈疾病并且容易导致治疗相关毒副作用。目前CLL治疗指证主要以iwCLL 2008年提出标准为框架，各国指南略作修改，具体如下：1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少；2．巨脾(如左肋缘下6 cm)或进行性或有症状的脾脏肿大；3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大；4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50％，或淋巴细胞倍增时间(LDT)6 span=个月。当初始淋巴细胞30×109 span=／L，不能单凭LDT作为治疗指征；5．淋巴细胞数200×109／L，或存在白细胞淤滞症状；6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)血小板减少；(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳；7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10％；②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动)；③无感染证据，体温38．0℃，持续2周以上；④无感染证据，夜间盗汗1个月以上；8.患者意愿；9.临床试验。

分层治疗

对于CLL近年来进展最快的领域就是分层治疗理念的提出和新型治疗药物的出现。分层治疗包含两重含义，第一是基于患者一般身体状态和伴发疾病的分层治疗，包括年龄、体能状态（ECOG评分）和伴发疾病（疾病累积评分，CIRS）的全面评估，对于一般状态较好的患者可以考虑多药联合的治疗策略，而对于较差的患者一般采用低强度治疗为主；第二是基于患者细胞遗传学和分子生物学的分层治疗，对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL患者推荐采用更加积极的治疗策略，具体为：

（1）对于身体虚弱，存在明显伴发疾病的CLL患者：由于无法耐受含有嘌呤类似物的治疗方案因此推荐治疗方案为靶向药物联合口服化疗药物，或者单药治疗的策略，包括Obinutuzumab（GA101）或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥的治疗方案，也可以考虑单药治疗的方案。

（2）无Del(17p)或Del(1lq)的患者：推荐进行传统化疗+免疫治疗，其中≥70岁或存在伴发疾病（CIRS6分）的患者大多数推荐靶向药物联合低强度化疗药物，或者单药治疗的策略，具体为Obinutuzumab（GA101）或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥；低剂量苯达莫司汀±利妥昔单抗(BR)；CP(环磷酰胺+泼尼松)方案±利妥昔单抗；氟达拉滨±利妥昔单抗；或者利妥昔单抗、克拉屈滨或者苯丁酸氮芥单药治疗；对于年龄70 span=岁或者≥70岁但是没有严重伴随疾病(CIRS6 span=分)的患者推荐使用联合免疫化学，主要方案为FCR(氟达拘滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR、PCR(喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗)，BR以及Obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥的治疗方案。

（3）具有Del(17p)的患者：由于此类患者对于目前所有治疗的反应较低，因此没有标准治疗，推荐参加临床研究。指南建议可以考虑以下方案：推荐阿仑单抗±利妥昔单抗、FCR、FR、HDMP+利妥昔单抗、Ibrutinib或Obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥等方案，对于经过诱导治疗获得CR/PR的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身体条件许可，推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。

（4）具有Del（11q）的患者：由于回顾性研究表明此类患者对于含有烷化剂的方案疗效较好，因此对于此类患者推荐使用靶向药物+烷化剂的联合治疗方式。

（5）细胞遗传学不明患者，由于我国医疗水平发展不平衡，部分基层医院无法开展细胞遗传学分析，对于此类患者治疗可以暂时参照无Del(17p)或Del(1lq)的患者的推荐方案，但是需要强调需要尽量保存患者标本，送至上级医院进行检测，一旦获得细胞遗传学分析结果，建议按照相应推荐进行治疗。

（6）复发难治患者：首先对于复发难治患者建议重新评估细胞遗传学和组织病理学检查，对于远期复发（目前尚无关于远期复发的确切时间界定，经验认为如果使用FCR等强烈方案＞3年比较合理，而如果使用单药方案如苯丁酸氮芥等治疗18-24个月较为合理）的患者可以使用原有的一线方案进行治疗直至患者疾病进展；而对于短期复发的患者，由于对于一线治疗反应较差，原则上选择和一线方案没有交叉耐药的治疗药物、新型药物或者参加临床试验，比如Ibrutinib、Idelalisib联合利妥昔单抗、Ofatumumab、来利度胺±利妥昔单抗、减低剂量的FCR和PCR方案，HDMP联合利妥昔单抗和含有阿仑单抗的治疗方案等。如果患者出现疾病短期进展，则认为是高危CLL患者，治疗获得CR/PR的患者如果具有HLA全相合的供者且身体条件许可，推荐进行异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。

（7）对于病理组织活检证实发生大细胞转化（Richter综合征）的患者，由于疾病侵袭性高，临床进展快，患者生存期短，需要采取更加积极的治疗策略，比如使用弥漫大B细胞淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的治疗方案或者R-Hyper-CVAD等强烈治疗方案，有条件患者可以考虑进行异基因的造血干细胞移植。

支持和辅助治疗

由于CLL患者年龄较大，机体免疫力低下以及治疗的因素，因此患者多处于较为严重的免疫抑制状态，治疗相关的的毒副作用，尤其是感染相关的疾病发生率高，因此积极有效的支持和辅助治疗有助于患者降低治疗相关风险，提高患者生存和生存质量，具体为：（1）如果患者出现反复的肺部感染，在使用抗生素同时考虑输注丙种球蛋白，使得患者体内IgG＞5g/L.（2）对于使用嘌呤类似物或阿仑单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿仑单抗的CLL患者由于存在较高CMV感染的风险，故推荐至少每2～3周PCR检测CMV病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗，其他预防措施包括推荐使用阿昔洛韦或类似物预防疱疹病毒、磺胺类药物预防卡氏肺囊虫感染；对于使用抗CD20单抗的CLL患者，如果出现HBV DNA（+）和/或HBsAg（+）需要进行预防性的抗HBV治疗（部分指南推荐单纯HBcAb阳性也需要预防性治疗）；（3）推荐CLL患者每年接种流感疫苗(利妥昔单抗使用后9个月内，由于B细胞没有恢复，接种效果不佳)，每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种；（4）推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗宿主病(TA-GVHD)的发生；（5）如果发生自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、自身免疫性血小板减少症(ITP)和纯红再障（PRCA）等自身免疫性血细胞减少症，需要进行全面骨髓和其他检查确认疾病诊断，治疗方面推荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素A、脾切除等治疗，ITP患者还推荐艾曲波帕薄膜衣片(Eltrombopag)和罗米司亭(Romiplostim)治疗。其中如果确认是氟达拉滨治疗相关AIHA需要立刻停止氟达拉滨治疗，并且后续不再使用；（6）对于肿瘤负荷高的CLL患者有可能出现肿瘤溶解综合征（TLS），对于TLS预防重于治疗，预防措施包括分次给予治疗药物、充分水化和碱化等避免出现严重的电解质紊乱和肾功能损伤；（7）来利度胺相关治疗反应，多项研究显示使用来利度胺早期会出现淋巴结肿大、疼痛和皮疹等现象，称为肿瘤闪烁现象（Tumor Flare），而在使用来利度胺过程中也会增加患者血栓形成的风险，因此需要予以关注，对于前者可以采用激素和抗组胺药物进行治疗，而对于治疗相关血栓形成可以在患者血小板计数＞50×109/L情况下使用阿司匹林进行预防。

疗效评估和随访

目前多数指南对于CLL的疗效评价基本沿用iwCLL 2008年的指南推荐，主要是根据患者治疗结束后的体格检查、血液学检查、骨髓检查和影像学检查进行进行全面的评估。虽然目前尚无指南推荐利用流式细胞仪和定量PCR等敏感检测手段作为CLL患者疗效评估和微小残留病（MRD）监测的指标，但是已经有越来越多的研究提示获得深度缓解（MRD阴性）的CLL患者预后更好。

对于非高危CLL患者经过诱导治疗达到疾病缓解后可以进入到随访阶段，推荐患者定期进行血常规检查和全面的体格检查，而不推荐定期使用增强CT等影像学检查进行随访。

总结

随着诊断技术的提高和国民生活方式的改变，我国新诊断的CLL患者数呈现逐年增多的态势，由于以往我国临床医师对于CLL疾病了解的匮乏导致临床诊疗过程中出现不规范现象。由于CLL疾病本身的异质性较大，准确判断每个患者病情并做出治疗选择尤为重要，同时随着Ibrutinib、GA101和Idelalisib等新药的出现，正在逐步改变CLL的治疗模式，因此对于CLL权威指南的深入理解和解读有助于我国临床医师对于CLL患者进行更加准确的病情判断和个体化治疗，提高我国CLL诊断和治疗水平。