聚焦2015CSCO：ALKmoa与抗ALK治疗进展

纵观从ALK融合基因发现到ALK抑制剂应用于临床过程，2005年至2015年给人感觉很短暂，但是实际上积累了我们多少时间和工作。而且，关于ALK的研究发表在非常重量级杂志，其中四篇发表在新英格兰杂志。2011年美国FDA批准了克唑替尼应用于ALK阳性非小细胞肺癌，两年后2013年就进入中国市场，速度为什么这么快原因在于借鉴了EGFR TKIs临床应用过程。目前正在进行的关于ALK抑制剂研究有很多，例如Profile 10011、Profile 10052等8项，还有以中国为主的研究PROFILE 1029研究，我们期待结果。那么目前临床上需要回答的有以下几个方面的问题：

一线使用还是二线使用？

关于一线使用还是二线使用有两个大型的临床试验Profile 10073和Profile 10144，前者克唑替尼应用于二线，后者克唑替尼应用于一线；前者有效率为65％，后者有效率为74％；前者中位生存时间7.7个月，后者中位生存时间10.9个月。虽然不是一个头对头的临床试验，但是从数值上看应用于一线更好一点。我们总结了一下我们医院从参加临床试验到临床实践的数据，并进行分析我们得出一个结论：ALK与EGFR稍微不同，ALK抑制剂的一线治疗优于二线治疗。因此我们建议在临床上如果患者ALK阳性，我们首先考虑使用ALK抑制剂而不是化疗等治疗。

ALK不同变体是否疗效不同？

在非小细胞肺癌中已经确定了几种EML4-ALK融合变异体，并证明其具有功能活性。我们研究所对61例阳性患者ALK变体分布频率进行了分析，发现V1变体占36％，V3a/b变体占30％，V2变体占11％，V7占13％，其它变体共占6％。目前常用检测ALK的方法有三种：FISH、IHC和RT-PCR，但是只有通过RT-PCR才能区分不同的变体。通过分析发现，从各个变体对克唑替尼治疗的有效率来看各个变体间差别不大；从各种变体对克唑替尼治疗患者PFS来看，占比例较大的变体之间无明显差异。

ALK丰度不同疗效是否不同？

ALK丰度越来越受大家重视，我们目前认为靶向治疗丰度的不同，可以导致治疗敏感性的不同。我们来看一下ALK阳性细胞，FISH检测方法定义是13％阳性判定为阳性，但我们通过对ALK阳性细胞百分比分布情况研究认为未来很大可能通过丰度衡量治疗效果。我们通过另外一种方式将ALK阳性细胞百分比与克唑替尼做了线性图，发现丰度越高治疗效果越好，丰度越低治疗效果越差。虽然13％被FISH检测选定来作为判断阳性的标准，但是我们有两个阳性细胞数是11％和12％的患者，克唑替尼治疗后中位生存时间比其他病人要少一两个月，但是没有统计学差异。

ALK抑制剂是否治疗脑转移？

脑转移已经成为靶向治疗非常棘手的难题，统计学告诉我们，随着生命时间的延长，50％患者在疾病过程中都会出现脑转移。那么ALK抑制剂对脑转移效果如何呢？今年我们的1014研究在WCLC报道了克唑替尼一线治疗后脑转移疗效：总人群为研究对象，一线克唑替尼和化疗相比，中位PFS分别是10.9个月和7.0个月；存在脑转移患者为研究对象，一线克唑替尼和化疗相比，中位PFS分别是9.0个月和4.0个月；没有发生脑转移患者为研究对象，一线克唑替尼和化疗相比，中位PFS分别是11.1个月和7.2个月。我们把三组数值放到一起我们会发发现，如果一个患者开始就出现了脑转移，此时应用化疗情况是很糟糕的，我们首先应该应用的是克唑替尼。这个试验告诉我们克唑替尼与第一代的EGFR TKIs又有同，那就是对脑转移有比较好的效果。今年的ASCO报道了另外一个ALK抑制剂alectinib对脑转移疗效，从这个试验中我们看到这个药物对脑转移效果更好，我们同时也看到不同的ALK抑制剂对脑转移的疗效是不同的。因此，我们可以得出这样结论脑转移患者克唑替尼可以应用。

影像学进展后能否继续使用ALK抑制剂？

2013年发表在WCLC上面的一项关于患者PD后克唑替尼继续应用的试验，一组患者进展后继续应用，另外一组进展后停止应用，结果提示我们不要轻易因为肿瘤标志物高一点或者肿块大一点我们就停止克唑替尼，还是可以继续应用的。

未来ALK还能做些什么？

克唑替尼能不能行术后辅助治疗呢？美国NCCN主导一项ALCHMIST临床试验，探讨EGFR或者ALK阳性患者术后分别应用厄洛替尼或者克唑替尼两年靶向辅助治疗可行性，拟筛选6000至8000患者，我们期待结果。

目前新一代的克服耐药ALK抑制剂正在研发中，发展非常迅速。

ALKoma可以理解为无论哪种肿瘤，只要ALK阳性并为驱动基因，那么克唑替尼都有效。其特点为：多个肿瘤存在；都为驱动基因；统一药物有效。

到目前为止我们在13种肿瘤中发现了ALK基因融合包括淋巴瘤、白血病、神经系统肿瘤、肉瘤等。而且在8种肿瘤中发现了ALK突变或者扩增。那么能不能应用克唑替尼来治疗所有的肿瘤呢？答案是多种肿瘤分享同一个驱动基因，且相关抑制剂治疗有效。肿瘤驱动基因共性：肿瘤生长与基因变异密切相关；基因变异模式（酪氨酸激酶异常活跃）：突变，融合基因，扩增，过表达；同一抑制剂治疗不同肿瘤的同一基因变异有效。举个例子，我们来看一下BRAF突变，我们在许多的肿瘤中发现BRAF突变存在，例如肺癌、黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌、毛细胞白血病等等，那么是不是BRAF抑制剂对他们有效呢？刚发表在新英格拉杂志上的回答了这个问题，答案是肯定的。

未来展望是肿瘤将按照驱动基因进行分类：ALK阳性肿瘤；EGFR阳性肿瘤；HER2阳性肿瘤；BRAF阳性肿瘤等等。

总 结

一线使用还是二线使用？答案是一线；ALK不同变体是否疗效不同？答案是疗效一样；ALK丰度不同疗效是否不同？答案是可能有所不同；ALK抑制剂是否治疗脑转移？答案是可以；影像学进展后能否继续使用ALK抑制剂？答案是可以。进展机制更为复杂。AKLoma成为范例。