表浅性膀胱癌的治疗进展

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，膀胱癌患者90％以上为移行上皮癌(TCC)，而首次确诊为膀胱癌的患者中，约55％～60％为表浅性膀胱癌。表浅性膀胱癌是指T0G1至T1G3期的所有膀胱癌，包括原位癌。这些患者即使经过适当的腔内或开放治疗，仍有很高的复发率。通常，复发的仍为分化较好的表浅性膀胱癌，但约有16％～25％的患者肿瘤病理分级增加，而且约10％表浅性膀胱癌发展为肌层浸润或远处转移。对表浅性膀胱癌应根据不同的类型采用不同的治疗方法显得极为重要。

1、表浅性膀胱癌的腔内治疗

1.1 经尿道电切术(TURBt)

大多数表浅性膀胱癌可经TURBt的方式将可见的肿瘤切除干净。此类患者TURBt治疗后的5年存活率为70％左右，约10％～15％的表浅性膀胱癌最终需要更侵入的方式治疗。分化好或较好的Tis、Ta期表浅性膀胱癌复发和浸润的几率较低，而T1期表浅性膀胱癌的肌层浸润发生率可高达46％，特别是病理分化差的G3膀胱肿瘤。

因此高危性膀胱癌(T1G3)应视为高度潜在浸润性。有作者认为部分表浅性膀胱癌患者经TURBt，事实上仍有部分肿瘤未能完全切除干净。Klan等一项研究认为有40％已被认为TURBt切除干净的患者六周后再次局部切除而发现局部有肿瘤的存在。TURBt适合于膀胱镜能够到达的所有表浅性膀胱癌，对患者打击小，可多次反复进行。

有人认为效果优于膀胱部分切除术。故几乎可以取而代之。但因肿瘤的复发特性，特别是高危性膀胱癌，行TURBt后的辅助治疗及密切随访是必须的。

1.2 光动力疗法

血卟啉衍生物(HPD)易被恶性肿瘤细胞吸收且储留时间较长，经一定波长激光刺激后产生单态氧损伤线粒体而杀伤肿瘤细胞及其血管系统。同时被白光激活后可用于小癌灶或原位癌灶的定位。光动力疗法术后需避光6～8周。

并发症主要为光敏性皮炎，膀胱挛缩。5-氨基果糖酸(5-aminolerulinicacid,ALA)是一种新的光敏物质，克服了HPD缺点，具有无过敏、不需避光的优点。ALA灌注后可诱发内源性血卟啉在肿瘤组织聚集。Kriegmair等应用ALA膀胱灌注光动力学治疗10例膀胱癌复发的患者，治疗后10～12周，痊愈4例，好转2例，无效1例，病情发展3例。

1.3 激光治疗

目前已有十余种激光器行膀胱肿瘤治疗。激光治疗具有安全简便、出血少、可在膀胱表面麻醉下进行，不会刺激闭孔神经引起意外损伤的优点。激光无电场效应，可适用于心脏病安装起搏器的患者。激光照射同时可阻断肿瘤淋巴管，可避免癌细胞扩散。表浅性膀胱肿瘤可直接用钬激光或Nd：YAG激光。

若肿瘤大于1.0cm，可先行TURBt后再行激光汽化切割凝固。激光直接治疗的缺点是不能直接获得组织病理标本而缺乏组织病理学判断。尽管有研究认为治疗表浅性膀胱癌激光和TURBt有同等效果，但临床应用远未如TURBt普及。

1.4 腔内热疗

采用头端产生微波的导管插入膀胱内，使膀胱内的温度达到42.5～45.5℃，同时灌注丝裂霉素等化疗药物的方法亦取得了一定的疗效。

2、表浅性膀胱癌的药物灌注治疗

2.1 单一药物灌注

2.1.1 化学药物 目前使用的化学药物有：

⑴噻替哌(Thiotepa,TT)是在60年代最早开始使用的膀胱腔内化疗药物，系烷化剂，主要通过与DNA两链的交叉连接来破坏DNA，影响癌细胞分裂而发挥作用。常规60mg溶于60 ml生理盐水灌注。

在TURBt术后应用噻替哌可使肿瘤的复发率由73％下降至47％。但也有报告认为噻替哌无论何种灌注方法均无明显疗效。因为噻替哌局部毒性小、价格低廉，某些地区仍广泛采用。由于其较低的分子量(198Da)，易被尿路上皮吸收，可使15％～20％患者发生骨髓抑制。在治疗期间应经常行红细胞和血小板检查。

⑵ 丝裂霉素(Mitomycin,MMC)为抗生素类化疗药物，可以抑制DNA的合成。因为其分子量为334Da，很少经尿路上皮吸收引起骨髓抑制等毒性反应。丝裂霉素可以在TURBt治疗后即行灌注。对于噻替哌灌注失败的患者用丝裂霉素同样有效。

Heney等将149例表浅性膀胱癌随机分两组比较噻替哌和丝裂霉素疗效发现，完全反应率噻替哌组为26％、丝裂霉素组为39％，部分反应率噻替哌组为53％、丝裂霉素组为63％。但丝裂霉素导致的并发症发生率约为5％～50％。主要表现为化学性膀胱炎、过敏反应、骨髓抑制和尿道狭窄等。少见的有膀胱壁钙化和膀胱容量减少。丝裂霉素因为用量较大、价格较昂贵。

⑶ 阿霉素(Adriamycin,ADM,DOX)也是抗生素类化疗药，分子量为580Da，极少吸收。灌注化疗的完全缓解率低于50％，部分缓解率低于30％,其副作用主要为化学性膀胱炎,约50％的病人可发生;少数病人可并发严重的膀胱挛缩。

其用于膀胱癌灌注化疗有多种方案，但剂量不得小于50mg。灌注次数3次/周到1次/月不等，不到半数的病人可获得完全缓解，大约1/3有部分缓解。据报道高分级与低分级肿瘤对于阿霉素的缓解率无明显差异。

⑷表阿霉素(Epirubicin)是阿霉素的衍生物，毒性较阿霉素大为减低。与阿霉素相比，两者预防术后复发的疗效无明显差异，但耐受性更好，化学性膀胱炎的发生率约为5％。

⑸ 其它常用的化学药物有羟基喜树碱(Hydroxyl camptothecine)、乙环氧甘醚(Epodyl, Etoglucid)等。

2.1.2 生物反应修饰剂

1976年由Morale首先报告BCG膀胱灌注预防表浅性膀胱癌以来，目前公认卡介苗(BCG)是预防表浅性膀胱癌复发及治疗原位癌(Tis)最好的方法。大多数对照比较研究显示，膀胱内BCG灌注效果满意，BCG降低膀胱癌复发和防止病变进展的效果明显优于其他腔内化疗药物。应视为治疗一线药物。

TURBt术后肿瘤复发率为42％，而TURBt术后加用BCG可使复发率降低至17％。研究表明应用BCG预防肿瘤复发，可降低复发率至0～41％，平均20％。然而未用BCG及其它药物则复发率大约为40％～80％。BCG亦可用于残存肿瘤、无法切除肿瘤的治疗，其完全反应率为58％。

BCG抗肿瘤的机制尚未完全阐明。目前研究认为BCG作为一种非特异性免疫抑制剂，具有非特异性细胞毒作用。BCG与肿瘤细胞、粘膜上皮细胞直接接触，以及接触后所致膀胱急性炎症反应是诱发免疫反应的中心环节。另外BCG通过提高肿瘤细胞表面Fas受体的表达，诱导Fas和Fas配体结合介导肿瘤细胞凋亡而发挥作用。

BCG给药方法有：口服BCG、腔内BCG灌注加皮内注射、膀胱腔内灌注等。最常用的仍是膀胱腔内灌注途径。BCG腔内灌注治疗的95％的副反应和并发症是自限性的。当停止或延长BCG灌注间隔时间，均可自行缓解或消退。副作用主要有：膀胱炎、发热反应、肉芽肿性前列腺炎、输尿管梗阻、膀胱挛缩等。

目前多认为低剂量(60mg)BCG灌注预防和治疗表浅性膀胱癌的完全反应率与全剂量(120mg)或高剂量(150mg)无明显差别，但是BCG副反应则明显减少。Spanishoncologygroup的一项随机对照前瞻性研究500例表浅性膀胱癌患者，应用1/3常规剂量明显减少了局部或全身性副作用而肿瘤的复发和进展无显著性差异。

干扰素(IFN)的抗肿瘤作用可通过直接抑制肿瘤细胞生长外，还可通过调节宿主的防御机能消灭肿瘤细胞。白细胞介素-2(IL-2)为细胞因子，除能刺激细胞增殖外，还可导致杀伤性T细胞的增殖和分化、活化自然杀伤细胞(NK)，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的产生。

同时在免疫调节中起重要作用。多与BCG或其他化疗药物联合应用以提高疗效。其他的生物反应修饰剂如肿瘤坏死因子(TNF)，以及LAK细胞和TIL细胞等的应用，大多昂贵或疗效低，目前多处于研究阶段,临床尚未广泛采用。

2.1.3 单疗程灌注与单疗程加维持治疗

对于单发的、低级别的原发或再发的Ta和T1期膀胱肿瘤，最新的研究认为在TURBt之后立即给予单剂量的灌注化疗即可，不必进行维持灌注治疗。Oosterlinck等报道对451例Ta、T1期膀胱癌随机分组对照研究，行TURBt术后即给予表阿霉素80mg灌注，平均随访2年，单剂量灌注可降低50％的复发率.Tolley等报道用丝裂霉素单剂量灌注亦发现相似结论。

应用BCG，每周灌注1次，连续6周为单疗程灌注治疗。其优点是疗程短、副作用轻。单剂量(疗程)与维持治疗疗效相似，故可减轻患者不必要的痛苦及经济负担。但对于高危险性(T1G3)表浅性膀胱癌则应行单剂量(疗程)加维持治疗可明显提高疗效，提高治疗表浅性膀胱癌的完全反应率。

2.2 药物联合灌注化疗

单一药物大剂量灌注，易引起严重的毒副作用。联合用药可以利用不同药物的不同作用机制、作用于不同的细胞周期，使肿瘤细胞不易产生耐药性，同时可以降低使用剂量，产生协同效应以提高疗效，并达到降低毒副作用的目的。

常用化学药物、生物反应修饰剂等同类或不同类之间形成不同的联合灌注或序贯式灌注法，多可提高疗效。Sekine等采用MMC+DOX联合用药，完全反应率为74％，认为疗效比单用MMC或DOX高。生物反应修饰剂的非特异性细胞免疫反应的刺激和调节作用，可以增强化学药物的作用。

Okamoto等发现以IFN-a联合MMC或ADM，可以显著提高对肿瘤细胞的敏感率，明显优于单独用药。生物反应修饰剂之间的联合用药也可达到减少并发症，增强免疫反应的效果。BCG+IL-2及BCG+IFN联合灌注因协同作用均取得较好疗效，并且可以减少BCG的用量和毒副作用。

3、放疗和髂内动脉插管化疗

放疗极少应用于浅表性膀胱癌的治疗，疗效不可靠且有发生放射性膀胱炎的可能。髂内动脉插管化疗亦极少应用于浅表性膀胱癌的治疗。

4、表浅性膀胱癌的根治性切除术

尽管目前大多数学者认为对于T1G3膀胱癌应采用保留膀胱的治疗方式，但仍有一部分患者恶化进展延误治疗。应在可能的肌层浸润及远处转移之前行根治性膀胱切除术以达到治愈的目的。TURBt及BCG和其他化疗药物治疗失败且有以下指征时应考虑行根治性膀胱切除术：

①T1期肿瘤复发或新生T1期肿瘤;

②新发现Tis;

③肿瘤位于较难行TURBt切除的部位如膀胱颈前壁;

④肌层浸润。