抗癫痫药耐药机制

为什么有些癫痫患者，开始用药时效果很好，过一段时间后疗效就下降?为什么还有些癫痫患者应用几种抗癫痫药治疗仍无法控制癫痫发作?虽然造成抗癫痫药疗效不佳有许多原因，但对抗癫痫药产生耐药是最主要原因之一。

难治性癫痫的抗癫痫药耐药机制，一直是癫痫研究领域中急待解决的难点问题，难治性癫痫患者的重要临床特征是对多种作用机制不同的药物产生耐药，表明抗癫痫药的耐药机制是一种非特异性机制。研究表明，除海马硬化引起的细胞死亡和重构、电压门控钠离子通道的改变导致药物靶点敏感性发生变化有助于癫痫耐药的形成外，还有就是病变组织存在药物转运体的过量表达。

药物转运体是可以运输多种药物的蛋白，种类较多，主要存在于具有分泌与屏障功能的部位，如血脑屏障与血脑脊液屏障，常见的转运体有：

1、受体介导的转运体;

2、载体介导的转运体包括P-gp(P糖蛋白)、MRPs(多药耐药相关蛋白)、核苷转运体、有机阴离子转运体、大氨基酸转运体，其中后三种转运体其运输底物主要和脑内物质合成有关。由于治疗中枢神经系统疾病的药物必须穿过血脑屏障才能达到靶点，所以血脑屏障转运体对中枢神经系统耐药性的产生可能起重要作用。在生理情况下通过血脑屏障发挥其解毒和维护脑内环境稳定功能，是生物体的一种自我防御和保护。但在病理情况下，其在病变组织内表达增高，并且对某种物质转运是非选择性的。目前，已发现药物转运体的过量表达在难治性癫痫脑组织中表达增强，研究发现癫痫组织可能与其它组织不同，其允许P-gp等药物转运体的表达上调，上调结果是病灶区细胞外抗癫痫药浓度降低，目前已发现苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、非氨酯等都是P-gd、MRP1、MRP2的转运底物。

此外，多药耐药基因蛋白(MDR1)在脑组织的高表达是与耐药形成关系最密切的因素之一，MDR1是一种ATP能量依赖性的膜泵，可将包括抗癫痫药在内的多数药物甚至某些毒物泵出细胞外，形成耐药性。有研究表明，难治性癫痫共同的病理性特征是神经元退行性损伤和反应性星形胶质细胞增生，但这种病理改变在一系列的脑缺氧缺血性疾病中均可见到，因此可推测难治性癫痫的频繁癫痫发作过程可能是一种能够导致大脑缺血缺氧的因素。研究发现，难治性癫痫的反应性星形胶质细胞中存在MDR1的高表达，这种高表达导致细胞内抗癫痫药浓度降低。

纳米技术是单个分子或原子制造新型结构或微型器件的科学技术。新型的药物输送方式可提高抗癫痫药的疗效和安全性，常见的有药物输送纳米体系、前体药物、抑制多药耐药蛋白，使抗癫痫药能够高效地在病灶聚集并维持治疗浓度。脂质体、纳米技术或多聚体可作为携带载体。而多聚体纳米粒子保证了生物降解的稳定性和安全性，并实现其内容物的控释。纳米技术为癫痫的治疗提供美好的前景，但该技术也存在安全性问题，如有些纳米粒子可能产生对细胞具有破坏性的自由基。

总之，抗癫痫药耐药机制较复杂，还有许多问题尚未解决，因此如何从实验研究走向临床实践，仍有较长的路要走。