卵巢癌巩固治疗

巩固治疗－能否融入卵巢癌整体治疗方案

山东大学齐鲁医院妇科 宋坤 孔北华

摘要：近年来，进展期上皮性卵巢癌的治疗有效率显著改善，但其长期生存率仍不令人满意。对经标准治疗后取得临床完全缓解的患者进行巩固治疗以期预防、延缓复发、改善预后是一种新的尝试。目前尚未确定巩固治疗最佳治疗方案，亦未确定其在卵巢癌整体治疗中的地位与作用。本文对巩固治疗的相关文献进行分析，认为在充分的证据出现之前，巩固治疗不宜常规应用于临床，仅适用于临床试验。山东大学齐鲁医院妇科宋坤

关键词：上皮性卵巢癌 巩固治疗

过去20多年内，在进展期上皮性卵巢癌的治疗方面取得了实质性的进展。这主要归功于手术技术的提高，使得更多的患者取得了满意的手术结果（残存灶≤1cm），以及改进的更为有效的以铂类为基础的一线化疗方案的出现。卵巢癌患者病程较长，其5年荷瘤生存率已经从30％上升至50％，但进展期患者长期生存率仍保持在20～25％的低水平（1）。此结果并不令人满意，因此人们开始探讨新的治疗策略以期改善其预后。这主要包括延长诱导化疗时间、大剂量化疗、新药的使用以及生物治疗等。然而，三项随机对照试验比较了5～6周期与8、10、12周期一线化疗的疗效，并未证明长周期化疗能够改善患者生存率，标准的一线化疗仍应为6疗程（2）。新的化疗药物中除吉西他宾（Gemcitabine）外，均无证据表明疗效优于卡铂＋紫杉醇的标准一线化疗。吉西他宾与卡铂、紫杉醇三药联合作为一线化疗，有效率可达100％，是一种极具发展前景的药物（3、4）。卵巢癌的生物治疗（Biological therapy）亦仅处于发展阶段，各种生物制剂与众多新化疗药物相似，多用于复发性卵巢癌（ROC）患者的临床试验性治疗（5）。除此之外，巩固治疗（Consolidation therapy）能否改善患者预后引起了许多学者的兴趣。在初次肿瘤细胞减灭术后，铂类＋紫杉醇标准一线化疗方案总有效率可达75％，50％患者可达到临床完全缓解（clinical complete remission cCR）。然而， cCR患者中仅25～30％经二探手术（second-look laparotomy SLL）证实无残存病灶（5），即病理证实的完全缓解（pathologic complete remission pCR）；即使是pCR患者，复发率亦高达50％（6）。因此，对于初治经标准治疗（肿瘤细胞减灭术及术后铂类＋紫杉醇联合化疗）后取得cCR患者，在疾病复发之前，为维持疗效，预防复发，似乎有必要行进一步治疗，而非仅限于随访观察，即巩固治疗。有学者提出维持化疗（maintenance chemotherapy）概念，指在诱导化疗（induced chemotherapy）取得cCR后，继续长期间断的进行治疗，其与巩固治疗本质上无差别。至今为止尚未确定最佳巩固治疗方案，其能否改善患者预后亦无定论。巩固治疗形式主要有化疗、放疗以及其他如生物治疗等，现讨论如下：

一、巩固化疗（consolidation chemotherapy）

化疗是传统的恶性肿瘤辅助治疗手段，铂类＋紫杉醇更是进展期卵巢癌患者的标准治疗的组成部分，其作为巩固治疗在临床上研究亦最多。

1、腹腔灌注化疗（intraperitoneal chemotherapy）

卵巢癌复发灶多局限于盆腔、腹腔或二者皆有，因此腹腔灌注化疗合乎逻辑。腹腔灌注化疗药代动力学优势在于其腹腔内药物水平与血浆药物水平比率最高，从而使得肿瘤细胞暴露于局部高浓度药物之中，克服了全身标准剂量用药所引起的耐药。腹腔内药物可通过淋巴系统以及主动扩散进入全身循环，因此，腹腔灌注化疗能够有效地治疗局部以及全身病灶（7）。除可用于一线化疗和持续性卵巢癌的挽救治疗外，有学者还将其作为巩固治疗用于cCR患者。

Barakat（8）等最近回顾性分析了89名SLL证实pCR患者在术后接受铂类为主的腹腔灌注化疗，中位生存时间长达8.7年，但由于未设对照，加之患者在疾病进展后采取了多种治疗措施，因此并不能由此证明腹腔灌注巩固化疗能够延长患者生存期。在其早期的一项Ⅱ期临床试验中，他将36名SLL证实pCR后接受顺铂＋VP16腹腔灌注化疗的Ⅱ～Ⅳ卵巢癌患者同46名同一时期纳入标准匹配的患者（SLL阴性后仅随访观察）相比较。两组中位随访时间36月，治疗组61％患者无复发证据，对照组复发率54％；两组无疾病生存期（disease- free survival DFS）差异显著（p=0.03）；多因素分析显示唯一改善预后的相关因素为治疗策略（9）。由此，Barakat认为腹腔灌注巩固化疗是可行的，有一定临床疗效。Menczer的研究结论与其相似。在37名cCR患者中25例接受顺铂腹腔灌注巩固化疗，12例随访观察。从确立诊断至随访45月后，治疗组生存可能性显著高于对照组（74.9％ vs 35.6％，p=0.03）（10）。其另一篇报道称，31名cCR患者接受顺铂腹腔灌注化疗， 5年总生存率（overall survival OS）60.4％，中位生存时间69月，无进展间歇期（progression-free interval PFI）35月(11)。除铂类外，有学者使用盐酸米托蒽醌（mitoxantrone）作为腹腔灌注化疗药物。Dufour（12）报道50例SLL证实pCR患者使用此药行腹腔灌注巩固化疗，中位随访时间2年，5年预计生存率59.8％（95％CI 48.3～71.3％），5年预计无疾病生存率47.3％（95％CI 36.7～57.9％），毒性反应小，仅限于腹痛，无需降低剂量。Tarraza（13）报道56例SLL阴性卵巢癌患者接受腹腔灌注巩固化疗，其中41名患者使用顺铂，其余15名患者由于顺铂毒性而采用盐酸米托蒽醌，两组中位随访时间分别为24月和30月，复发率24％和26％，差异无显著性。全部患者中位无复发间期18月。

以上研究表明，对进展期卵巢癌患者经标准治疗取得cCR后行腹腔灌注巩固化疗是可行的，能够在一定程度上提高化疗有效率，改善预后。但以上研究都为回顾性病例分析，其远期疗效尚待大规模随机对照临床试验（randomized control trials RCT）加以验证。

2、大剂量化疗（high-dose chemotherapy HDC）

卵巢癌细胞的耐药部分是由于化疗药物剂量不足引起的。为克服卵巢癌耐药性，提高化疗效果，人们开始研究超大剂量化疗治疗卵巢癌的可行性。近年来，造血系统支持治疗的发展在很大程度上促进了超大剂量化疗在治疗的恶性肿瘤中的应用。相比较与传统的自身骨髓移植（ABMT），集落刺激因子（CSF）和外周血干细胞移植（PBSCT）的应用显著降低了大剂量化疗的病率和死亡率，从而使得大剂量化疗作为巩固治疗更为可行。卵巢癌与化疗药物之间存在剂量－效应关系，尤其是烷化剂。早在1982年，Dufour即开始尝试大剂量马法兰＋ABMT作为卵巢癌患者巩固治疗，2/6患者无疾病存活3年以上（14）。Bercutti（15）报道大剂量烷化剂＋造血干细胞支持（HSCS）作为巩固治疗用于37名化疗敏感型卵巢癌患者，中位随访时间63月，5年无疾病生存率32％，5年总生存率46％，从长期效果看，大剂量化疗＋HSCS疗效好于传统治疗。但由于此研究属于回顾性分析，因此结果并不完全可信。最近，Cure等（16）设计了一项Ⅲ期RCT比较大剂量卡铂＋环磷酰胺＋PBSCT与传统剂量化疗方案的疗效。初步结果显示对于高度选择的患者（化疗敏感型，SLL残存病灶小者），HDC巩固化疗较传统化疗能够显著改善DFS。然而，既往欧洲方面的研究显示HDC＋HSCS与标准剂量化疗患者结局相似（17）。因此，并无确切证据表明HDC能够改善患者预后。同时，由于HDC＋PBSCT技术先进，设备昂贵，因此其不能取代常规治疗，应仅限于临床试验。

3、全身用药

六甲蜜胺（Altretamine，Hexalen）具有抗卵巢癌活性，其具体机制不清，但可能与干扰细胞DNA、RNA合成有关。临床试验证实其作为一线化疗和挽救治疗都有一定疗效（18～20）。Albert等（21）尝试其作为巩固治疗药物，亦取得了一定疗效，毒性反应在可接受范围内。其采用六甲蜜胺巩固治疗112名Ⅲ期卵巢癌患者，在97名可评价患者中，2年生存率75％（95％CI 66～84％）；对于初次手术效果满意者（残余灶≤1cm），2年生存率高达82％，（95％CI 72~92%），毒性反应可接受。日本学者Umesaki 多年来尝试对进展期卵巢癌患者采用间歇性顺铂（intermittent CDDP）进行维持治疗，取得了较好的疗效。其报道15例经手术和诱导化疗后无残存病灶或者CA1258u/ml 的Ⅲ期卵巢癌患者行间歇性化疗：CDDP 20mg/m2×5d/3~4m，持续5年。与对照组（n=10）比较5年生存率显著增加（22）。然而，口服5－Fu和替加氟维持化疗却并无疗效（23）。Eltabbakh （24）研究化疗敏感性复发性卵巢癌患者经过1年挽救化疗取得完全缓解后行CDDP维持化疗（间隔8周），治疗组（n=16）与对照组(n=11)比较中位DFS分别为35月和6月（p=0.001），差异显著。但总生存期分别为119月和90月，无统计学差异（p＝0.056）。虽然此研究针对复发性卵巢癌患者，但其结果亦有参考价值。Meden等报道39名卵巢癌患者取得cCR后口服Treosulfan 1250mg×5d/5w，至少3周期（中位6周期）作为维持治疗，中位生存时间24月，中位无进展间期8月（3～24月），且毒副反应可很好的耐受（25）。

二、巩固放疗（consolidation radiotherapy）

如前所述，随着化学药物治疗的发展，尤其是铂类与紫杉醇联合化疗方案的出现，卵巢癌患者临床有效率大大提高。则放疗在卵巢癌治疗中应用明显减少，但人们发现卵巢癌患者长期生存率仍很低，因此，放疗作为综合治疗的一部分，用于挽救治疗、巩固治疗以改善患者预后逐渐引起了人们的兴趣。

1、全腹照射（whole abdominal radiation WAR）

卵巢癌复发多局限于盆腹腔，因此对盆腹腔局部照射以控制病灶是符合逻辑的。有学者认为对cCR且SLL证实无残存灶或镜下残存灶患者全腹巩固放疗有一定疗效（26，27）。Pickel等（28）进行一项RCT：64名cCR患者随机分为两组，治疗组接受全腹照射＋盆腔照射＋动脉旁区域照射，对照组未进一步治疗，结果显示治疗组DFS和OS均显著高于对照组（2年、5年DFS 68％ vs 56%，49% vs 26% p=0.013； 2年、5年OS 87％ vs 61%,59% vs 33% p=0.029），差异显著。副反应在可接受范围内。这一结果初步肯定了WAR在卵巢癌患者治疗中的作用。然而，亦有作者认为WAR巩固放疗并不能改善患者预后，毒副反应发生率较高且严重（29～31）。因此手术＋化疗后WAR巩固放疗的治疗价值尚未肯定，仍有争论。

2、腹腔P32灌注

卵巢癌患者局部巩固治疗包括WAR、腹腔灌注化疗以及腹腔灌注放射性核素。前二者已如前述，后者通常采用P32灌注治疗。P32可释放β射线，可穿透3～5mm组织，半衰期14.3天。既往曾用作治疗早期疾病以及控制腹腔内微转移病灶，经临床试验证实有效。有学者尝试其作为巩固治疗预防和延缓复发。Spencer（32）分析31名SLL阴性患者，其中14例接受P32腹腔灌注，其余未行进一步治疗。平均随访4年，前者DFS100％，后者4例复发，二者差异显著。Rogers(33)报道69名SLL阴性患者，治疗组（n＝51）接受P32腹腔灌注，对照组（n＝18）未予处理。二组患者5年OS及5年DFS分别为90％、86％ vs 78％、67％，p=0.05。其他两篇报道结果与之相似，均认为P32腹腔灌注作为巩固治疗，尤其是对SLL阴性或残存微小病灶者是有效的（34，35）。但是值得注意的是，上述报道均为上世纪80年代左右的文献，且非RCT试验，近年来随着腹腔灌注化疗的发展，P32腹腔灌注已渐为其取代。

综上所述，至今为止尚未确定卵巢癌巩固治疗最佳治疗方案。治疗方案的选择应以临床试验数据为基础，综合考虑患者生活质量、治疗毒副反应、依从性以及经济负担等因素。依据循证医学（evidence-based medical EBM）观点，巩固治疗不适宜作为常规治疗，仅适用于临床试验性治疗。

参考文献

(1) Greenlee RT,Hill Harmon MB,Murray T,et al ;Cancer Statistics,2001.CA Cancer J Clin 51:15-36,2001

(2) Bertelsen K,German S,Rudstin GJ.How long should first-line chemotherapy continue?Ann Oncol 1999;10 SUppl 1:17-20

(3) Hansen SW,Anderson H,Boman K,et al;Gemcitabine ,carboplatin and paclitaxel (GCP) as first-line treatment of ovarian cancer FIGO ⅡB-Ⅳ.Proc Am Soc Clin Oncol 18:357a 1999(abstr1379)

(4) Hansen SW;Gemcitabine, platinum and paclitaxel regimens in patients with advanced ovarian carcinoma.Semin Oncol 29:17-19,2002(suppl 1)

(5) Ozols RF;Further directions in the treatment of ovarian cancer. Semin Oncol 29:32-42 2002(suppl 1)

(6) Rubin SC，Hoskins WJ,Saigo PE;Prognostic factors for recurrence following negative second-look laparotomy in ovarian cancer patients treated with platinum-based chemotherapy.Gyneco Oncol 42:137-141,1991

(7) Markman M:Intraperitoneal antineoplastic agents fou tumors principally confined to the peritoneal cavity.Cancer Treat Rev13:219-242,1986

(8) Barakat RR,Sabbartini P,Bhaskaran D,et al; Intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancinoma.J Clin Oncol 20(3):694-8,2002

(9) Barakat RR,Almadrone L,Venkatraman ES,et al;A phase Ⅱ trial of Intraperitoneal cisplatin and etoposide as consolidation therapy in patients with stage Ⅱ-Ⅳ epithelial ovarian cancer following negative surgical assessment . Gyneco Oncol 69(1):17-22,1998

(10) Menczer J,Ben Baruch G,Rizel S,et al; Intraperitoneal chemotherapy versus no treatment in patients with ovarian carcinoma who are in complete clinical remission.Cancer 70 (7):1956-9,1992

(11) Menczer J,Ben Baruch G, Rizel S,et al; Intraperitoneal cisplatin chemotherapy in ovarian carcinoma patients who are in complete remission. Gyneco Oncol 46(2):222-5,1992

(12) Dufour P,Bergerat JP,Barats JC, et al; Intraperitoneal mitoxantrone as consolidation treatment for patients with ovarian carcinoma in pathologic complete remission. Cancer 73 (7):1865-9,1994

(13) Tarraza HM Jr,Boyce CR,Simth WJ ,et al; Consolidation Intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer patients following negative second-look laparotomy. Gyneco Oncol 50(3):287-90,1993

(14) Dufour P,Bergerat JP,Liu KL, et al;High dose melphalan and ABMT with or without abdominal radiotherapy as consolidation treatment for ovarian carcinoma in complete remission or with microscopic residual disease.Eur J Gynecol Oncol 12(6):457-61,1991

(15) Bertucci F,Viens P,Gravis G, et al;High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support in patients with advanced epithelial ovarian cancer : analysis of 67 patients treated in a single institution.Anticancer Res 19(2B):1455-61,1999

(16) Cure H,Battista C,Guastalla JP, et al;Phase Ⅲ Randomized trial of high-dose chemotherapy(HDC) and peripheral blood stem cell(PBSC) support as consolidation in patients with responsive low Cburden advanced ovarian cancer(AOC):Preliminary results of a GINECO/FNCLCC/SFGM-TC Study. Proc Am Soc Clin Oncol 20:204a 2001(abstr815)

(17) Ledermann JA,Herd R,Maraninchi D, et al; High-dose chemotherapy in ovarian cancer:An analysis of the experience of the European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT) over 7 years . Proc Am Soc Clin Oncol 18:360a 1999(abstr1391)

(18) Neijt JP,ten Bokkel Huinink WW,van der Burg MEL, et al; Randomized trial comparing two combination chemotherapy regimens(CHAP-5 v CP) in advanced ovarian carcinoma.J Clin Oncol 5:1157-68,1990

(19) Edmonson JH,McCormack GW,Fleming TR, et al;Comparsion of cyclophosphamide plus cisplatin versus hexamethylmelamine, cyclophosphamide,doxorubicin,and cisplatin in combination as initial therapy for stage Ⅲ and Ⅳ ovarian carcinoma .Cancer Treat Rep 69:1243-8,1985

(20) Rustin GJS,Nelstrop AE,Crawford M, et al;Phase Ⅱ trial of oral altretamine for relapsed ovarian carcinoma:evaluation of defining response by serum CA125. J Clin Oncol 15:172-6,1997

(21) Alberts DS,Rothenberg ML,Liu PY, et al; Altretamine (Hexalen ) consolidation for patients with stage Ⅲ epithelial ovarian cancer in complete clinical remission.:A Southwest Oncologu Group Trial(S9326). Proc Am Soc Clin Oncol 19:384a 2000(abstr1520)

(22) Umesaki N,Tanaka T,Muso H, et al;Intermittent cisplatin therapy for stage Ⅲovarian cancer patients following clinical remission .Gynecol-Obstet-Invest 47(2):139-43,1999

(23) Sugawa T, Umesaki N,Yajima A, et al;Effect of chemotherapy on the prognosis of ovarian cancer.Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 44(9) 1135-41,1992

(24) Eltabbakh GH,Piver MS,Hempling RE, et al;Prolonged disease-free survival by maintenance chemotherapy among patients with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer.Gynecol Oncol 71(2):190-5,1998

(25) Meden H,Wittkop Y,Kuhn W.Maintenance chemotherapy with oral treosulfan following first-line treatment in patients with advanced ovarian cancer:feasibility and toxicity.Anticancer Res 17(3c) 2221-3,1997

(26) Kuten A,Stein M,Steiner M, et al;Whole abdominal irradiation following chemotherapy in advanced ovarian carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys 14(2):273-9,1988

(27) Goldberg H,Stein ME, Steiner M, et al;Consolidation radiation therapy following cytoreductive surgery,chemotherapy and second-look laparotomyfor epithelial ovarian carcinoma:long-term follow-up.Tumori 87(4):248-51,2001

(28) Pickel H,Lahousen M,Petru E, et al;Consodiation radiotherapy after carboplatin-based chemotherapy in radically operated advanced ovarian cancer. Gyneco Oncol 72(2):215-9,1999

(29) MacGibbon A,Bucci J,Macleod C, et al; Whole abdominal radiotherapy following second-look laparotomy for ovarian carcinoma. Gyneco Oncol 75(1):62-7,1999

(30) Buser K,Bacchi M,Goldhirsch A, et al;Treatment of ovarian cancer with surgery ,short-course chemotherapy and Whole abdominal radiation .Ann Oncol 7(1):65-70,1996

(31) Lowton F,Luesley D,Blackledge G, et al;A randomized trial comparing whole abdominal radiotherapy following cisplatium cytoreduction in epithelial ovarian cancer.West Midlands Ovarian Cancer Group Trial Ⅱ.Clin Oncol (R Coll Radiol) 2(1):4-9,1990

(32) Spencer TR Jr,Marks RD Jr,Fenn JO, et al; Intraperitoneal P32 after negative second-look laparotomy in ovarian carcinoma.Cancer 63(12):2434-7,1989

(33) Rogers L,Varia M,Halle J, et al;P32 following negative second-look laparotomyfor epithelial ovarian cancer. Gyneco Oncol 50(2):141-6,1993

(34) Varia M,Roseman J,Venkatraman S, et al; Intraperitoneal chromic phosphate therapy after second-look laparotomy for ovarian cncer.Cancer 61(5):919-27,1988

(35) Spanos WJ Jr, Day T Jr,Jose B, et al;Use of p-32 in stage Ⅲ epithelial carcinoma of the ovary. Gyneco Oncol 54(1):35-9,1994