抗抑郁药在老年人群中的应用

抗抑郁药现已成为临床治疗抑郁症和焦虑症的一线用药，然而老年患者有特殊的生理、心理特点，老年患者如何使用抗抑郁药仍然是一个极其复杂的问题。老年患者抗抑郁药使用有哪些原则?抗抑郁药如何选择?药物治疗过程中需要注意哪些问题?理解这些问题对老年患者使用抗抑郁药有很大帮助。虽然治疗老年抑郁症或焦虑症患者有时也会使用如碳酸锂等情感稳定剂(如治疗双相抑郁症)或某些非典型抗精神病药物(如治疗妄想性抑郁症)，但本文聚焦的抗抑郁药，以新型抗抑郁药在老年患者中的应用为主，供临床医生参考。

1、老年患者的生理与心理特点

1.1 多种躯体疾病

老年人生理与心理变化涉及许多方面，多种躯体疾病可能影响老年患者的抗抑郁药使用。老年患者常患多种躯体疾病，尤其是心血管疾病，如高血压病、冠心病、动脉粥样硬化，还有些患者有糖尿病及慢性支气管炎、肺气肿和肾功能损害等。老年患者由于神经内分泌调节系统功能失调，影响睡眠节律，削弱神经递质的作用，易致情绪失调和睡眠不佳，或在应激及抑郁时出现下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)的过度活跃，或影响下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)的功能，老年甲状腺功能减退发病率高，较易出现抑郁症，严重者可能增加痴呆的发生。

老年患者生长激素合成障碍与老年患者认知功能下降也有关联。30％-70％的老年期痴呆患者同时也患抑郁症，故有学者认为老年人新发抑郁症可能是阿尔茨海默病(AD)的症状之一。一项长期随访研究显示，老年患者抑郁症3年后57％被诊断为AD。由于老年患者的多病性，心理疾病易被躯体疾病症状所掩盖，症状不典型，常可造成诊断困难。而且由于心身共病和多种躯体疾病共存，增加了治疗的复杂性，药物不良反应增多，多种药物同用又会出现不良的药物相互作用。

1.2 “躯体化”现象

与老年患者抗抑郁药使用相关的又一生理与心理变化就是“躯体化”现象。老年人在患抑郁症时较多诉疲乏无力、疼痛、胃肠道不适和便秘，伴焦虑的抑郁患者也可见功能性心血管症状，如心悸、胸闷和眩晕等。老年患者又可因为某些躯体不适感(如便秘)产生明显的焦虑、激越、疑病或恐惧情绪。由于综合医院临床注重躯体检查，对心理疾病“躯体化”缺乏认识，往往造成重复过度的检查，增强患者对躯体不适的注意，导致“医源性心理障碍”，甚至可能给予有害的“治疗”。

1.3 睡眠障碍

睡眠障碍也是老年患者抗抑郁药使用相关的一项生理与心理变化。老年人随增龄发生睡眠模式改变，第4期睡眠减少而第1期浅睡眠增加，导致入睡延迟、睡眠变浅及觉醒增多。高达98％抑郁症患者有睡眠障碍，老年焦虑症患者多见入睡困难或夜间多醒。睡眠障碍又可对老年患者造成严重的苦恼或情绪不良，影响患者的日常生活或导致患者乱用镇静催眠药。

由于睡眠障碍同情绪障碍之间形成恶性循环，睡眠不佳常致情绪更不好，故尤其需要注意改善老年患者的睡眠。随着大脑的老化，神经递质如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)减少。DA减少导致运动能力下降，老年患者出现动作迟钝，认知功能减退，帕金森病患者常见DA严重缺乏。临床上常有老年患者因睡眠不良而过多使用催眠药导致对催眠药的依赖，而停服可能引起更严重的失眠，这种停药所致的“反跳性失眠”应引起临床关注。

1.4 不典型躯体症状

老年患者因感觉迟钝、痛觉减退，常有“无痛性心肌梗死”、“无症状性肺炎”等，由于老年人脏器储备功能低下，发病后常常迅速进展，容易发生器官功能衰竭和电解质紊乱，在急性躯体疾病时易有意识障碍，如感染和脑卒中等。还应注意，老年患者乙酰胆碱减少，使用有抗胆碱能作用的抗抑郁药、抗精神病药物或某些苯二氮草(BZD)类药物时更易发生口干、便秘等症状，并可导致意识障碍或认知损害。

老年患者肾功能减退比较隐袭，处理钾的能力降低，在食欲降低、腹泻、呕吐时易产生低血钾，而在并发感染时又可能出现高血钾，故应注意实验室检查，特别是长期使用锂盐的老年患者更要格外警惕。老年患者常有骨质疏松，容易发生骨折，BZD类可有共济失调、肌肉松弛、认知功能损害等不良反应，易致老年患者跌倒发生骨折，且加重记忆不良，故应权衡利弊，慎用或避免使用BZD类药物。

1.5 药动学和药效学改变

临床要充分理解增龄导致的药动学和药效学改变。老年人药动学参数改变主要包括影响药物吸收或吸收延迟，脂溶性药物(多数精神药物为脂溶性)分布容积增加导致药物作用意外延长，血浆蛋白减少导致游离药物浓度增加，肝脏药物代谢(生物转化)能力下降、肾脏清除受损，从而导致药物积蓄增加，药物清除延长(药物半衰期增加)，抗抑郁药及其活性代谢产物浓度显著升高，其作用明显延长，增强抗抑郁药及其代谢产物的毒性，故老年患者抗抑郁药用量应酌减。

药效学改变主要是老年患者中枢神经系统(CNS)受体敏感性改变，导致神经递质功能下降，药物起效显著延迟，不良反应显著增加。如老年CNS多巴胺神经传递下降，临床上表现为精神运动性活动迟滞，使用抗精神病药物或某些抗抑郁药时发生锥体外系反应的危险增加;老年CNS胆碱能传递降低，容易导致对某些具有抗胆碱作用的抗抑郁药如三环类以及帕罗西汀和抗精神病药物比较敏感，从而导致老年患者更易发生意识模糊、失定向和记忆丧失。

2、老年患者抗抑郁药的使用原则

2.1 全面检查与评估

治疗前全面细致评估非常重要，因老年患者多病，使用多种药物，器官老化和受体敏感性改变，患者对疾病和抗抑郁药都很敏感，药物不良反应增多。因而必须全面评估，才能确保用药安全有效。检查与评估应包括:

①肝肾功能检查(治疗过程中也要注意定期复查);

②甲状腺功能检查;

③心电图检查;

④列出全部正在使用的药物，包括非处方药和其他物质如烟、酒使用情况;

⑤可能条件下，监测血药浓度;⑥细心鉴别心理疾病与躯体疾病，如心脏病、慢性阻塞性肺疾病、脑卒中、糖尿病、消化道疾病及老年认知功能损害(AD)。

2.2 明确诊断

老年抑郁症包含很多症状，涉及睡眠障碍、抑郁症后，应寻找循证医学证据，根据老年患者的临床特点和药物不良反应及可能存在的药物相互作用，选择适宜的抗抑郁药。

2.3 药量个体化，使用最低有效剂量

老年患者药物治疗的目标是力争症状完全或大部分缓解并获得最大程度的康复，改善生活质量，维持其社区生活，以延迟或避免进入护理院。药量个体化是老年精神药物治疗的基本原则。由于增龄的生理变化和药物动力学变化，老年患者药物不良反应增多，故用药剂量需要适当改变。使用最低有效剂量达到比较满意的治疗效果应是老年患者使用抗抑郁药的一条规则。

2.4 精心选药，注意不良的药物相互作用

老年患者用药要精心选用安全性高、不良反应少、耐受性好，兼顾价廉、服用方便、有良好循证研究证据的有效药物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)已成为老年心理障碍患者的一线选择，由于老年患者常同时使用多种药物，因此，使用SSRI时要特别注意药物的相互作用，氟西汀和帕罗西汀抑制CYP2D6，舍曲林也是较弱的CYP2D6抑制剂。

CYP2D6对三环类抗抑郁药、抗精神病药物及IA型抗心律失常药、β受体阻断剂、维拉帕米的代谢很重要，在SSRI治疗的患者中这些药物的血药浓度升高，故在氟西汀和帕罗西汀治疗时应降低这些药的剂量，可能的条件下应监测这些药物的血药浓度。氟伏沙明是一个例外，它可抑制CYP3A4和CYP1A2，但不抑制CYP2D6。

而CYP3A4与阿普唑仑、三唑仑、卡马西平、奎尼丁、红霉素、特非那定和阿司咪唑等药物的代谢有关，抑制CYP3A4导致这些药物的血药浓度升高，引起药物不良反应，甚至可引起严重不良事件，故使用氟伏沙明的患者应避免同用这些药物。同理，使用氟伏沙明的患者给予茶碱要小心，因为氟伏沙明抑制CYP1D12可使茶碱清除降低。

3、老年患者抗抑郁药的选择

临床要深刻理解每种抗抑郁药的药动学和药效学特点，在全面考虑老年患者临床特点和循证医学研究基础上精心选择抗抑郁药。如以往对抗抑郁药的治疗效果良好且不良反应很少，仍可选用该药开始治疗;如病史不详，应进一步了解其家族成员的用药史，如果其一级亲属对某种抗抑郁药疗效良好且不良反应少，也可选用该药开始治疗。

如果对老年患者的全面评估表明患者是双相抑郁症，那么应注意是否已使用情感稳定剂，是否进行充分维持治疗，有无药物引起的躯体并发症。抗抑郁药中安非他酮对双相抑郁症疗效良好，转躁率低，使用安全，无心脏毒性，可列为双相抑郁发作首选治疗药物。

由于老年患者常已使用药物治疗其各种躯体疾病，加用抗抑郁药将改变这些药物的代谢和药物治疗浓度，因此需深入了解抗抑郁药的不良反应，权衡利弊后选择药物以治疗患者症状。

如老年抑郁症患者睡眠很差且体重较低，应选用有镇静催眠作用并能增加体重的抗抑郁药如米氮平;如抑郁伴慢性疼痛，宜选用度洛西汀、文拉法辛缓释剂(怡诺思)，但高血压患者不宜选用文拉法辛及其缓释剂;如老年抑郁症患者伴冠心病有过心肌梗死或传导阻滞，应避免使用三环类抗抑郁药，SSRI类抗抑郁药不抑制心脏传导系统，且疗效与三环类相近，安全性更好，故对老年抑郁症伴心脏病患者更为可取。

SSRI类药物中以舍曲林的安全性研究证据最多，对抑郁症的疗效好，且可改善认知功能，耐受性亦佳，可用于治疗伴有冠心病、PD的老年抑郁症患者，也可用于治疗血管性抑郁或AD早期的抑郁。

艾司西酞普兰的疗效和安全性佳，起效迅速，能很快改善抑郁症状，减轻自杀危险，且有良好抗焦虑作用，不良反应少，也适宜老年患者使用。伴有较重胃肠疾病的患者常对SSRI类药物耐受性不佳，安非他酮可供选择，且没有心脏毒性，但不宜用于癫痫患者。

4、 抗抑郁药治疗老年患者时要注意的问题

4.1 以低剂量开始，监测和处理药物不良反应

SSRI类抗抑郁药的剂量应逐渐增加，起始剂量:氟西汀一日5-10 mg，帕罗西汀一日5-10 mg,舍曲林一日25 mg，西酞普兰一日10 mg。多数患者的治疗剂量:氟西汀一日20 mg，帕罗西汀一日20 mg，舍曲林一日75 mg，西酞普兰一日20-30 mg，有些患者要更高一些。氟伏沙明对老年抑郁症也有效，其和氟西汀、帕罗西汀三者的药物相互作用较多，使用时需注意。

SSRI最常见的不良反应是失眠、坐立不安、恶心、厌食和性功能障碍等。选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)与NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)也应从低剂量开始。抗抑郁药的不良反应常在观察到治疗作用前早期出现，老年患者对不良反应十分敏感，躯体不适主诉增多，易致治疗中断，应在治疗过程中反复监测，及时处理(表1)。

4.2 努力取得患者和家属信任，提高治疗依从性

老年患者记忆不良，对躯体不适敏感，抗抑郁药起效延迟，可能导致不遵医嘱，因此，临床医生要善于和患者及其家属讨论药物治疗，耐心解释所选药物的理由和治疗可能获得的好处，对用药可能发生的不良反应要善于说明而不致引起患者疑虑，并要求患者和家属合作。为了便于老年患者及其家属对医嘱的记忆，要简化用药品种和用法，详细说明用药剂量、方法，或用便条按早、中、晚或睡前划成表格填写药品数量，以便患者及家属遵照执行。

4.3 力争症状完全或大部缓解并达到最大程度的康复，坚持三期全程治疗

老年抑郁症或焦虑症治疗目标不应只停留于有效，应力求达到症状完全缓解，痊愈或接近痊愈，改善生活质量，维持其社区生活。由于这些疾病都是慢性迁延或容易复燃、复发的疾病，因此需要长期治疗。以抑郁症的药物治疗而言，应坚持完成三期治疗。

第一期约2-3个月，要求治疗使症状基本缓解或大部缓解;第二期巩固治疗约6个月，使患者的缓解继续保持稳定，预防复燃;第三期维持治疗，依患者的临床特点而决定时间长短，从6个月至2年不等，有时需要更长时间，目标是预防复发。在三期全程治疗中仍应密切监护，及时处理不良反应与自杀危机。

4.4 增效剂与抗抑郁药联用

心理障碍患者选用一种抗抑郁药治疗只是部分有效时常加用增效剂(如甲状腺素、锂盐、丁螺环酮或非典型抗精神病药物)或将两种抗抑郁药联用。抗抑郁药联用疗效通常优于单用一种抗抑郁药，如氟西汀治疗时加用曲唑酮，西酞普兰治疗时加用安非他酮，SSRI类药物加用低剂量米氮平等都是较好的选择。

可惜老年患者常难以接受多药联用，不能耐受药物不良反应，故应根据老年患者的临床评估决定。基本原则应是将不同作用机制的药物联用，因为相同作用机制的药物联用将增加不良反应，如两种SSRI联用或将SSRI和SNRI联用有引起5-羟色胺综合征的风险，需特别注意。