小儿单纯性肥胖

近年来，儿童单纯性肥胖症的患病率逐年升高，是最受世界瞩目的营养性疾病之一。流行病学研究证实，肥胖是动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病的独立危险因子。儿童单纯性肥胖不仅影响儿童期的健康，与成年后糖尿病、缺血性心脏病、高血压、高脂血症等多种心脑血管疾病的发生也密切相关。

为了预防和治疗肥胖的心血管系统并发症，人们就肥胖对心血管的损伤进行了深入研究。血管内皮细胞作为抵御血管损伤的第一道防线，成为相关研究的核心。

我们课题组对单纯性肥胖患儿脂类代谢、胰岛素抵抗及心血管功能进行研究发现：单纯性肥胖患儿存在着明显的脂类代谢异常和胰岛素抵抗，且高密度脂蛋白、载脂蛋白A、血胰岛素和胰岛素抵抗指数与体重、BMI及腰围相关，甘油三酯与腰围和腰臀比相关。其动脉血压较对照组增高,存在血管内皮功能障碍，主要表现为反应性肱动脉扩张能力下降和血管内皮收缩因子内皮素的过度分泌。

此外，肥胖儿童心脏收缩功能也已受到影响，肥胖组患儿心输出量及每搏输出量均较正常对照组高，而射血分数及心指数均较对照组低，但未发现舒张功能受到明显影响。此研究结果与国内外其他学者的观点一致。

为了了解肥胖状态下心血管超微结构的变化，建立幼鼠肥胖模型，通过电子显微镜进行观察发现，肥胖幼鼠血管内皮细胞表面有破损和多量指状突起，并见血浆蛋白附着物，而此过程是动脉粥样硬化的关键因素之一。除此以外，还观察到了平滑肌细胞向内膜下迁移的现象。平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移是动脉粥样硬化的主要病理特征，提示肥胖幼鼠血管内皮在超微结构上存在明显的改变。

肥胖引起血管内皮损伤的机制如何，国内外学者研究认为，除了脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激，脂肪因子对血管的功能及结构也有着重要调节作用。因此，以新近发现的一种脂肪因子“抵抗素”为对象，研究其对血管舒张因子NO系统的损伤机制，结果发现抵抗素对主动脉内皮细胞的细胞活性和NO系统有明确的损伤作用：

超生理浓度的抵抗素可以损伤内皮细胞活性。

检测NO系统指标发现：各组NO释放未发生显著改变，总NOS和eNOS活性也无明显改变。抵抗素除了通过NO系统，还可以通过氧化应激、增加ET的表达、降低肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAF)-3分泌等作用引起血管内皮细胞的损伤。

抵抗素可以下调eNOS蛋白和mRNA的表达，抵抗素可能通过下调eNOS mRNA的表达而降低eNOS蛋白的表达。推测NO和NOS活性未受影响的原因可能在于，NO和NOS受到多重复杂的机制调控，抵抗素可能影响到其他细胞因子间接拮抗了eNOS蛋白表达减少而引起的活性降低，使得eNOS活性并未受到影响。

抵抗素对各组间P-eNOS表达未产生明显差异性改变。推测抵抗素对eNOS的调节作用可能并非是通过磷酸化作用得已实现。此研究部分结果与国内外相关研究相一致，但本研究首次做了全面深入的机制阐述。

以上研究均表明肥胖对血管内皮有着明确的损伤作用，因此，预防肥胖的发生、有效的治疗肥胖症对预防血管内皮损伤有这重要的意义。

对单纯性肥胖小儿饮食及生活习惯的进行调查发现:肥胖组小儿通常进食量较多，饮食结构不合理，偏爱甜食、肉类食品，饮食习惯不良，喜欢吃零食和睡觉前进食的不良习惯，同时活动量少，使得热量供给过多而消耗较少，转化成脂肪在体内沉积，是为肥胖症的主要因素。分析患儿父母的肥胖状况发现，单纯性肥胖患儿双亲及/或单亲肥胖者的比例较健康儿童明显增高，遗传基因可能也起着重要作用。

近而对研究对象通过坚持按照控制饮食、适度运动、改变不良生活习惯的方式进行干预，了解干预前后的一些体质资料的变化情况。大多数患儿取得了不同程度的成效，但在随访时间里仍未达到对照组的水平，说明锻炼和饮食调节是一个相当长的过程，同时我们也认为不可强求肥胖小儿一定要将体重指标降到正常水平。

肥胖的发病率正在逐年提高，控制饮食、加强锻炼等是较为公认的减肥方法，但即便成人也多不能坚持而达到减肥的目的，儿童更是难以实现。药物对肥胖患者血管内皮损伤的保护作用因此受到关注。

本研究中选择烟酸和中药丹参酮ⅡA，以不同剂量对肥胖幼鼠进行早期干预，检测部分脂类代谢指标、血管内皮因子及观察电镜下心血管超微结构的变化，发现：

足够剂量的丹参酮ⅡA和低剂量烟酸都具有较好的调节脂类代谢的作用，可以不同程度的降低了血清中TG、Tch、LDL-C和VLDL水平，升高HDL-C水平，后者作用更加显著。HDL-C是心血管的保护因子，具有抗AS形成的作用，而TG、Tch、LDL-C、VLDL水平和AS呈正相关。故此两种药物可通过调节脂类代谢降低血管内皮损伤的危险性。

IGF-1是一种活性蛋白多肽物质，具有舒张血管作用。烟酸和丹参酮ⅡA在研究剂量内未发现IGF-1表达水平发生改变。

TXA2和PGI2比例平衡是维持正常血管功能及保护内皮细胞免受损伤的重要环节。由于TXA2和PGI2在血浆中极不稳定，通常测定TXB2和6-keto -PGF1a的水平来反映TXA2和PGI2的含量。高脂对照组和正常组相比，TXB2水平明显升高，6-keto-PGF1a明显降低，反映出血管收缩剂TXA2合成和释放增加，PGI2合成减少，高脂组大鼠血管内皮细胞受损。

两种药物的干预组TXB2水平比对照组均有明显降低，以低剂量组改变更加显著。丹参酮ⅡA各剂量组就及烟酸高剂量组6-Keto-PGFla水平与对照组相比均有明显升高。说明此两种药物对TXA2和PGI2比例失衡有调节作用，从而达到保护血管内皮的目的。

通过光学显微镜和电子显微镜观察各组病理形态学改变，发现：两种药物在低中剂量组与高脂对照组相比心肌和血管内皮损伤程度明显减轻。提示：烟酸和丹参酮ⅡA对肥胖引起的心血管损伤有明确的预防作用。

本研究通过大量临床研究证实了单纯性肥胖患儿存在脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及心血管功能损害，从形态学观察了肥胖动物模型存在的血管内皮损伤，进而首次从多层次研究脂肪因子“抵抗素”与血管舒张因子NO系统损伤的分子生物学机制。

通过临床调查单纯性肥胖患儿了解其饮食生活习惯与肥胖发病的关系并给予综合干预措施，探求减轻肥胖程度的方法，首次提出烟酸和丹参酮ⅡA可预防肥胖引起的心血管系统损伤，系统的探讨了单纯性肥胖的病因、干预方法、心血管系统损伤的机制及药物干预，有助于为防治肥胖和心血管病变提供早期治疗靶点。

如何将血清抵抗素水平作为对内皮细胞损伤程度评估的指标，以及如何将烟酸和丹参酮ⅡA这两种药物应用于人体特别是儿童，需待进一步临床试验探索。