华法令如何使用？

华法令作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、心脏瓣膜置换手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法令的优点。但是，不少医务人员对华法令缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。

在讨论规范使用华法令之前，必须对这个药物做一个初步的了解。

华法令的英文名称Coumadin，中文翻译：华法令、华法林。化学结构：3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。二是华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。

华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法令。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。

使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。

按照理论来说，华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。

对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。

下面介绍一下华法令的用药和剂量调整技巧和经验。华法令使用的目标INR值为2.0~3.0为好。大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量逐步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。

用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。经验证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数，这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。

如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。

影响INR的因素有许多，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。

某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。

这些药物有：

1、广谱抗生素：抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；

2、抗血小板药物如阿司匹林：可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；

3、水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法令的浓度增高，作用增强；

4、水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；

5、巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法令的代谢，使其作用减弱；

6、口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法令的作用减弱。

食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。

为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。

华法林的应用应该严格掌握适应症，排除可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。

华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测INR条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林，国外的研究证明这种方法抗凝效果差，但是出血风险并不会降低。

INR增高或出血的情况如何处理呢？一下方法供参考：据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1.如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。2. 如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 2~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。3.如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。

虽然华法令是应用最为广泛的抗凝剂，但是在以下情况仍被视为使用禁忌症：

1、妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12周以后可以使用华法林。

2、近期或打算进行下列手术：

（1）中枢神经系统；

（2）眼部手术；

（3）大的创伤性手术；

3、出血或者出血倾向1.胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系统疾病3.视网膜疾病4.脑出血5.颅内动脉瘤6.主动脉瘤或者主动脉夹层7.心包积液8.细菌性心内膜炎

4、先兆流产、先兆子痫和子痫

5、缺乏PT/INR监测设备

6、无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合

7、经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤

8、腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作

9、重度高血压或血压不能控制

10、对华法令或其他双香豆素类过敏者

11、从事激烈碰撞运动或是工作环境者

最后要强调的是：华法令的规范使用，应该成为血管外科医生必须掌握的临床技能，也是对病人治疗效果和用药安全性的高度负责。