结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南

肝转移在结直肠癌患者中极为常见，手术仍是目前唯一能治愈的手段。然而，绝大多数的肝转移灶(80％-90％)在初起时是无法根治性切除的，故肝转移成了结直肠癌患者最主要的死亡原因。近年来，在结直肠癌肝转移的诊疗方面取得了多方面的进展，出现了不少新的治疗手段，在一定程度上提高了我国结直肠癌肝转移的诊疗水平。

为了规范我国对结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗，受卫生部临床重点学科项目资助，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组以及中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年发起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》草案，2010年修订后发布了《指南》的正式版；2013年再次总结国内外先进经验和最新进展对《指南》进行了修订。新版《指南》主要强调了如下内容。

一、重视结直肠癌肝转移的相关基因检测

随着分子生物学的进步，越来越多与结直肠癌相关的生物标志物被发现。在转移性结直肠癌患者的治疗中加入分子靶向药物，可使部分患者获益，明显增加了这部分患者肝转移的治愈机会。因此，如何筛选出这部分患者成为目前深受关注的重要课题。

抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因状态密切相关。KRAS基因突变预示着对抗EGJFR治疗存在耐药，而KRAS基因突变大都位于第2外显子的第12和13密码子。

PRIME研究在639位KRAS基因第2外显子没有突变的转移性结直肠癌患者中，进一步检测KRAS基因的第3和4外显子以及NRAS基因的第

2、3和4外显子，结果显示，17％的患者带有其他RAS基因突变，生存分析显示这部分患者并不能从抗EGFR治疗（帕尼单抗）中获益。

FIRE-3研究比较了贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的疗效，分层分析的数据结果显示，在KRAS和NRAS基因双野生型的患者中，西妥昔单抗加FOLFIRI组中位总体生存期明显优于贝伐珠单抗加FOLFIRl组（

33、1月比

25、6月，P=O、011），而在有任何RAS基因突变的患者中，两组中位总体生存期相当（

20、3月比

20、6月，P=

0、600）。

20050181研究也获得了类似的结果，KRAS和NRAS基因双野生型的患者可以通过加用帕尼单抗治疗而延长总体生存期(

16、2月比

13、9月，P=

0、077)和无进展生存期（

6、4月比

4、4月，P=

0、006），而RAS基因突变型患者中，不论是否应用帕尼单抗，其总体生存期（

11、8月比

11、1月，P=

0、345）和无进展生存期（

4、8月比

4、0月，P=

0、144）差异均无统计学意义。

这些研究表明，NRAS检测能更加富集对抗EGFR治疗有效的患者群体。因此，KRAS和NRAS基因突变状态目前是抗EGFR治疗疗效的预测因子，用于指导临床的个体化治疗。

目前研究还认为，在KRAS基因野生型的转移性结直肠癌患者中，BRAF基因突变不能作为预测疗效的因子，而与疾病的不良预后有关。而且，PI3KCA基因突变和PTEN基因缺失也可作为预后的预测指标。

二、强调多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用

随着对恶性肿瘤诊疗过程的逐步深入认识，传统的单一学科诊疗模式已转变为多学科共同参与的综合治疗模式。多学科团队( multi disciplinary team，MDT)是指多个相关学科的医师组成固定团队，针对特定疾病，以确定的诊疗指南或共识意见作为基础，开展定期和定时的临床讨论，为患者制订规范的个体化诊疗方案并加以实施。

目前，《指南》建议所有结直肠癌肝转移的患者均应进入MDT诊疗模式。结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝脏外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业的医生。其重要作用显现在：更精确的疾病分期，较少的治疗混乱和延误，更个性化的评估体系，更好的治疗衔接，提高生活质量，最佳的临床和生存获益。

MDT通过对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，针对不同的治疗目标，将患者分为以下4个不同组别。

1、组0患者：其肝转移灶完全可以Ro切除，这类患者的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或（和）辅助治疗，以降低手术后复发的风险。

2、组1患者：其肝转移无法切除，但经过一定的治疗有望转为可以Ro切除，且全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗方案。

对于这组患者，建议给予强化的三药联合方案，尽量缩短疗程，从而获得肿瘤的最佳反应率，继而行手术切除。具体方案选择方面，KRAS野生型的患者推荐西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案；KRAS突变型的患者考虑贝伐珠单抗联合两药化疗或者三药化疗方案，而且一旦转移灶转化为可切除，就应该积极手术切除。

3、组2患者：其肝转移灶可能始终无法切除，同时又快速进展（或有快速进展的风险）和（或）伴有相关症状，但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类患者的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展，应该采用较为积极的联合治疗方案。

4、组3患者：其肝转移可能始终无法切除，并无症状或快速进展风险，或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。其治疗目的是阻止疾病的进一步进展，应予维持治疗，制定低强度和低毒性的治疗方案。

通过对患者的分组，明确各组不同的治疗目的，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案。

三、结直肠癌同时性肝转移的转移灶手术时机选择

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。结直肠癌确诊时合并肝转移的最佳手术治疗策略存在争议。一项纳入14个研究共2204例患者的荟萃分析发现，原发灶和转移灶一期同步切除和二期分阶段切除有相似的手术时间(P=

0、16)和术中出血量(P=

0、10)；但一期同步切除有较短的住院时间(P

0、01)和较低的并发症发生率(p

0、01），两组患者的长期生存差异无统计学意义。 p=

另一项纳入2880例患者的荟萃分析也发现，一期同步切除和二期分阶段切除的总体生存(P=

0、64)和无复发生存(P=

0、79)相似，而一期同步切除有较低的术后并发症发生率( P=

0、0002),两组术后60 d病死率差异无统计学意义。因此，在适当选择的患者中，一期同步切除是安全且可靠的，可作为首选的治疗方法。

术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶。目前，另一种二期分阶段切除模式（先切除肝转移灶，再切除结直肠癌原发灶，也有称作“颠倒模式”或liver first approach)已引起多方的关注。

先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险，原发灶（主要是直肠癌）则经过一定的治疗后再予根治性切除。一项纳入3个观察性研究和1个回顾性队列研究共121例患者的研究发现，112例患者(93％)先切除了肝转移灶，肝脏术后并发症和死亡率分别为20％和1％，最终89例患者(74％)切除结直肠癌原发灶，术后并发症和死亡率分别为50％和6％，中位总体生存期达40(19-50)月，复发率为52％，可见该模式是安全可行的。

四、结直肠癌肝转移的微创手术治疗是未来的方向

微创是未来外科手术发展的方向。目前，腹腔镜手术已经成为结直肠癌手术的标准方案，对比传统的开腹手术，能加速患者术后胃肠道功能的恢复，缩短住院时间，不影响长期生存。一项纳入4个研究超过300例结直肠癌肝转移患者的研究结果显示，腹腔镜肝切除术后的5年总体生存率达46％-64％,与开腹肝切除术后的生存率相当，且具有患者切口小、痛苦少、麻醉要求少和住院时间缩短的优势。

这也表明，腹腔镜肝脏手术也是安全可行的。然而，关于腹腔镜结直肠手术联合腹腔镜肝脏手术的报道不多，就目前有限的数据而言，腹腔镜联合手术似乎是安全可行的。近年来，机器人手术系统的引入，给微创外科带来了革命性的变化。该系统更直观、更精确、更便利和远程操控的技术优势体现了未来微创外科发展的趋势。

一项纳入19个研究共217例患者的荟萃分析结果发现，机器人肝脏手术最常用于肝脏的楔形切除和肝段切除，手术中转率为

4、6％，术后并发症发生率达

20、3％，最常见为腹腔积液，手术时间为200-507 min，术中出血量为50-660 ml，术后平均住院天数为

5、5-

11、7 d，随访结果显示，机器人手术患者无疾病生存与腹腔镜手术患者相当。

目前，机器人手术系统与腹腔镜手术比较，尚未体现出足够的优势，但随着临床数据的积累和机器人手术系统的更新换代，机器人手术系统的未来令人期待。

五、肝转移灶不可切除者是否切除原发灶仍无定论

对于肝转移灶不可切除的结直肠癌患者，如果原发灶没有出血、穿孔或梗阻等症状，究竟是直接化疗还是手术切除原发灶后化疗，目前存在较大争议。

一项纳入233例转移灶不可切除的结直肠癌患者的前瞻性研究结果显示，在接受一线化疗后，只有16例患者(7％)因原发肿瘤梗阻或者穿孔需行急诊手术，10例患者(4％)因原发肿瘤相关的症状需要支架或放疗等非手术干预，而全组患者的中位生存期达18月，因此认为这类患者最合适的治疗方式是化疗，而无需切除原发病灶。

还有研究认为，随着化疗药物和靶向药物的联合使用，将可以很好地控制肠道原发病灶，因而不会因为原发灶出现症状而需要手术切除。

但是，另有研究支持首先手术切除结直肠癌原发灶。一项包括8个回顾性研究共1062例患者的荟萃分析表明，对于无症状或存在轻度症状的肝转移灶不可切除的结直肠癌患者，切除原发病灶可以延长患者生存

6、0月(P

还有一项纳入21个研究的系统综述发现，大多研究显示，患者可以从姑息切除原发灶而生存获益：多因素分析也显示，肿瘤负荷和患者身体状态是主要的独立预后因素。但是，这些研究均为回顾性分析，在患者的选择方面可能存在偏倚，所以仍需要前瞻性、随机对照研究评估原发灶手术的价值。

六、分子靶向药物的发展

在无法切除的结直肠癌肝转移患者的治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛证实。目前认为，化疗联合应用分子靶向药物治疗，是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。

在仅有结直肠癌肝转移患者的多项随机对照研究中发现，西妥昔单抗联合化疗有更好的转化切除率。

一项纳入484例KRAS野生型而最初不可切除的转移性结直肠癌患者的荟萃分析结果显示，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗或帕尼单抗可显着增加总体反应率(RR：

1、67，P

0、01)，ro切除率从11％增加至18％(rr：

1、59，p=

0、04)，无进展生存也显着延长(rr：

0、68，p

0、01)，而总体生存无明显改善(p=

0、42)。 p=

复旦大学附属中山医院一项纳入138例患者以转化性切除率为主要目标的随机研究结果显示，以mFOLFOX6或FOLFIRI化疗加用西妥昔单抗，与单纯mFOLFOX6或FOLFIRI化疗相比，可显着提高Ro切除率（

25、7％比

7、4％，P

0、01），且能明显改善患者的肿瘤反应率、总体生存和无进展生存。 p=

进一步根据是否早期肿瘤退缩即化疗或靶向治疗8周时肿瘤缩小20％以上，将患者分组分析，结果显示，与单纯化疗相比，联合靶向治疗可增加患者获得早期肿瘤退缩的机会，而且早期肿瘤退缩患者的生存明显优于没有早期肿瘤退缩的患者。

2013年欧洲肿瘤大会的一篇关于化疗加西妥昔单抗用于转化性治疗的荟萃分析，共纳入4项仅有肝转移的结直肠癌患者的随机对照研究，结果发现，加用西妥昔单抗组的R。切除率在其中3项研究中明显升高（CRYSTAL研究，

5、6％比

13、2％;OPUS研究，

4、3％比

16、0％：NCT01564810研究，

7、4％比

25、7％），但在剩下的l项研究中差异无统计学意义（COIN研究，

13、2％比

14、9％，P

0、05）。

因此，《指南》推荐转化性治疗，KRAS野生型的患者首选西妥昔单抗联合化疗。

近年来，针对贝伐珠单抗的多项研究表明，贝伐珠单抗联合多种化疗方案，都可以改善转移性结直肠癌患者的生存。BEAT研究纳入1914例不可切除的转移性结直肠癌患者，接受化疗联合贝伐珠单抗治疗，化疗方案包括FOLFOX(29％)、FOLFIRI(26％)、XELOX(18％)和氟尿嘧啶单药( 16％)，其中位无进展生存和总体生存分别达到了

10、8月和

22、7月。

ML18147研究评估了KRAS基因状态对贝伐珠单抗治疗的影响，结果显示，KRAS突变状态对贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOIFIRI疗效没有影响。

CAIRO3研究结果显示，在化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后无进展的病例中，比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗（维持治疗组）与观察随访（观察随访组）、待病情进展时再接受化疗联合贝伐珠单抗治疗至第2次进展，结果显示，维持治疗组可显着延长首次无进展生存期（

7、4月比

4、1月，P

而且，其中切除原发灶的同时性肝转移患者从维持治疗中获益明显，中位总体生存时间分别为

18、0月（观察随访组）和

25、0月（维持治疗组）（P

0、01）。 p=

多中心随机对照试验TML研究，纳入贝伐珠单抗联合一线化疗后首次疾病进展的转移性结直肠癌患者，随机分组接受在二线化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗，结果显示，继续联合贝伐珠单抗治疗可延长患者总体生存时间（白疾病进展后随机分组起计算，

11、2月比

9、8月，P=

0、0062），死亡风险显着降低19％，还可延长无进展生存时间（自随机分组起计算，

5、7月比

4、1月，P

0、0001），疾病进展风险降低32％;从而提示，贝伐珠单抗跨线治疗可为患者带来确切的生存获益。 p=

由此可见，贝伐珠单抗可以应用在转移性结直肠癌的一线治疗、二线治疗、维持治疗和跨线治疗，且不受KRAS基因的影响。

七、肝转移灶局部治疗的研究进展

对于肝转移灶不可切除的患者，需要经过多学科团队讨论，采用全身化疗、消融毁损术和肝动脉灌注化疗等方法改善患者预后。但是，究竟哪种治疗手段首选，目前临床上尚无定论。

射频消融在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍有争议。现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移，患者的生存率仅略微高于其他非手术治疗者，故目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。一项包括18项研究的综述结果表明，射频消融可以明显改善患者的无进展生存，而总体生存方面没有定论。

微波消融是指高于900 MHz的微波会使组织中的水分子产生振动，并摩擦发热从而使局部的组织凝固坏死，较大功率的微波会在l min内产生2 cm左右的凝固消融带。微波消融较射频消融有一定技术上的优势，如微波传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。

与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者，可以更有效地提高生存率。一项回顾性大规模研究报道，微波消融的主要并发症发生率仅为

2、6％。

此外还有冷冻治疗，即应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-18℃，这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤，消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死。但是，冷冻治疗的并发症发生率高达约30％，包括出血、胆道感染和肝脓肿等，正是由于局部复发率和并发症发生率高，冷冻治疗的应用目前已减少。

一项汇总了10项比较肝动脉灌注氟嘧啶与全身化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移疗效的随机对照试验研究发现，单独使用肝动脉灌注化疗有更高的肿瘤反应率(

42、9％比

18、4％、P

0、01)，但是在中位总体生存时间方面无明显优势（

15、9月比

12、4月，p=

0、24）；因此认为，目前临床数据不支持在该类患者中单独使用氟嘧啶进行肝动脉灌注化疗。 p=

还有研究认为，肝动脉灌注化疗合并或不合并全身化疗，与全身化疗相比，在不可切除的转移性结直肠癌患者中伴有更高的肿瘤反应率，且肝转移灶无进展生存时间延长，但是在总体生存方面有无优势没有明确定论。

近些年，新出现了一些局部治疗方法。选择性内放疗( selective internal radiotherapy，SIRT)即通过肝动脉将成百万上千万的放射活性微球经导管注入肝内，这些微球选择性靶向作用于转移性肝癌组织，内辐照剂量可高达传统放疗的40倍，同时还可保护健康肝脏组织。

一项美国多中心回顾性研究，纳入548例化疗无效的转移性结直肠癌患者，采用SIR-Spheres微球治疗，结果发现，既往接受过

1、2或3种以上化疗药物的患者其中位生存期分别为

13、

0、

9、0和

8、1月。药物洗脱珠(durg-eluting beads，DEB)的动脉灌注化疗即肝动脉灌注携带化疗药物的洗脱珠。

在一项纳入70例结直肠癌肝转移患者的研究中发现，与FOLFOXl联合贝伐珠单抗治疗相比，FOLFOX、贝伐珠单抗联合伊立替康药物洗脱珠三联疗法可以明显提高缓解率（2月时79％比54％;6月时83％比64％;12月时50％比24％），而无进展生存无明显改善（12月比15月，P=

0、18），可见联合药物洗脱珠治疗是安全的，不会导致化疗延迟，且不增加化疗毒性。