甲状腺癌的遗传易感性：从家族史到基因检测

甲状腺癌为最常见的内分泌系统肿瘤， 依据美国癌症协会的统计为女性第5位常见的恶性肿瘤，为亚裔女性第4位常见的恶性肿瘤。甲状腺癌分为四个病理类型：乳头状癌、滤泡型癌、髓样癌和未分化癌。甲状腺癌具有较高的家族聚集性，这种家族聚集性大体可分为三种类型：家族性髓样癌、家族性乳头状癌、肿瘤综合征患者发生的甲状腺癌。

髓样癌是欧美较常见的遗传性癌症，欧美统计约有20％的髓样癌是遗传性的，而中国人这方面的数据较少。遗传性的髓样癌可以表现为家族性髓样癌、II型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2），髓样癌起源于甲状腺滤泡旁细胞，大部分髓样癌分泌降钙素，这是髓样癌的主要诊断标记物。MEN2分为MEN2A和MEN2B，MEN2A患者包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺功能亢进，MEN2B患者包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和其他粘膜和骨骼系统的一些疾病状况，家族性髓样癌患者类似MEN2A，但是缺乏其他非髓样癌的疾病。 RET基因（10q11.2）的胚系突变是常见的原因，这种遗传是以常染色体显性遗传的方式进行的，但是外显率不同。2009年的美国甲状腺联合会的指南建议所有的髓样癌患者进行RET基因的突变分析，一旦RET基因的突变被发现，具有危险的家庭成员需接受预防性的甲状腺切除。大量的数据显示，接受预防性甲状腺切除的突变RET基因携带者，其最终治疗结果比发现症状后再手术的病人治疗效果要好。

尽管髓样癌为遗传度较高的肿瘤，但其共占2％-4％的甲状腺癌，最常见的甲状腺癌类型为乳头状癌（约90％）。一项最新发表的来源于北欧的对1955年-2009年诊断的11206名非髓样甲状腺癌的63495名一级亲属进行的群体队列研究显示，甲状腺癌的女性一级亲属的患病率是正常人群的3倍，双胞胎发生甲状腺癌的概率是正常群体的23倍，这说明非髓样甲状腺癌同样具有较高的家族聚集性。笔者曾经对自己治疗的甲状腺乳头状癌进行筛查，发现9.3％的病人具有乳头状癌的家族史。与髓样癌不同的，目前上没有一个确定的基因检测可以诊断家族性乳头状癌。全基因组关联分析，发现了几个特定的多态性位点，与乳头状癌的易感性相关，笔者在中国人中的研究发现染色体14q13.3 (P=8.0×10-11)、9q22.33(P=1.0×10-4)、2q35(P=1.7×10-3)、8p12(P=1.1×10-4)区域为PTC的易感区域，联合这些区域的危险等位基因可以一定程度的预测乳头状癌的易感性。

除了前述的MEN2综合征外，尚有Cowden syndrome (PTEN基因、RASAL1 基因)、DICER1相关的疾病（DICER1基因）、遗传性副神经节瘤综合征（SDHx基因）、家族性腺瘤性息肉病（APC基因）都有一定的比例发生甲状腺癌，一旦诊断为这些综合征，都需要对甲状腺进行评估和随访。

尽管甲状腺癌具有较高的家族聚集性，在国外对髓样癌的管理中，已经将RET基因的突变检测列为指南和必须开展的项目，但国内对甲状腺癌的家族性尚没有引起足够的重视。一个重要的原因是，医生对家族性甲状腺癌的认识不充分，再加上繁忙的医疗工作，使得家族史和既往史的采集和记录不完整，造成目前以病史记录为基础的研究缺乏科学的、大样本的数据来说明有多少中国人的甲状腺髓样癌为遗传性髓样癌，有多少比例的甲状腺癌为肿瘤综合征患者，更别谈上述突变的基因在中国人中的突变概率和类型了。因此如果想提高对家族性甲状腺癌的管理水平和治疗效果，最可行和最快速的方法就是规范家族史和既往史的采集方法，在不明显增加医生工作量的前提下，提高病史的记录水平，建立以疾病登记制度为基础的综合分析模式，同时和家庭成员的信息联网，才能获得准确的家族性疾病的发病模式和频率。当然这是个系统工程，即便建立的这个登记制度，同样也受到疾病外显率和发病年龄等的影响，使得某些早期患者仍然无法得到诊断和建议。而以易感基因筛查为基础的方法却很好的解决了这个问题，比如美国建议的对所有髓样癌患者进行RET基因的突变分析，如果为突变阳性患者，其病家属无论有无甲状腺结节也可进行突变分析，这样就可能在无病状态下早期发现高危人群。

一切对家族史、既往史和易感基因的突变分析结果的应用，都应当坚持在知情同意的前提下进行，同时注意保护病人的隐私权利。由于甲状腺癌女性多发，随着发病年龄的提前和生育年龄的提高，目前育龄甲状腺癌病人的社会压力巨大，如何既能提高人群对甲状腺癌家族聚集性的重视，同时又不引起社会恐慌，可能需要更多的沟通、教育、理解乃至宽容才能解决这一社会问题。如果RET、PTEN等易感基因的检测常规开展，那么检测结果的判读、病人的隐私保护、对医疗保险等商业因素的影响等，都需要伦理、立法等方面的综合讨论才能更加规范。随着下一代测序技术的改进和成本的降低，目前约2万元即可进行全基因组测序，由此而引起的个体化医疗时代的到来不会再遥远，但由此带来的社会和医疗问题同样值得重视。