异基因造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)尽管多见于老年人，但50-55岁以下的青壮年患者也不少见。近年来随着自体造血干细胞移植和硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺等新药在MM中的应用，显著提高了MM的治疗反应率、改善了预后，但仍不能根治MM。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）作为一种治疗MM的有效手段，正在越来越多地被人们接受。北京301医院血液病科黄文荣

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）优势：尽管Allo-HSCT自1980年用于MM治疗来仍存在争议。但Allo-HSCT一方面能通过大剂量化疗清除瘤细胞，另一方面移植物中不存在污染的肿瘤细胞，而且还具有移植物抗骨髓瘤（GVM）的免疫效应，是目前唯一可以治愈MM的手段。MD Anderson癌症中心利用供者淋巴细胞输注方法证实，供者淋巴细胞确实存在良好的抗骨髓瘤效应。意大利Patriarca F等最近报道，Allo-HSCT对复发难治患者存在显著优势，75例有HLA相合者2年PFS达42%，94例无HLA相合者仅18%。法国近期研究结果提示，对于具有高危因素的初治MM患者，Allo-HSCT也可以显著改善患者的疗效和生存预后。欧洲骨髓瘤协作组2001-2005年对357例初治MM患者进行了自体造血干细胞移植（AHSCT）和Allo-HSCT比较，随访中位时间达61月，该研究证实，Allo-HSCT无论5年完全缓解率、还是生存率均优于AHSCT，且5年疾病复发率Allo-HSCT显著低于AHSCT（43% vs 78%）。故无论是初治还是复发难治患者，Allo-HSCT治疗MM的远期疗效均优于常规治疗或AHSCT。

Allo-HSCT治疗MM存在的问题：限制Allo-HSCT在MM中应用的主要原因是，既往有关资料报道MM在Allo-HSCT后的移植相关死亡率（TRM）高达30-50%。分析上世纪八九十年代欧洲和美国这些高TRM的早期研究资料发现，高TRM的原因主要为：患者一般情况欠佳、超大剂量的预处理方案、重度GVHD和机会性感染。因MM患者年龄多数偏大，既往Allo-HSCT患者很少有患者为初治者，几乎均为复发难治患者，接受过多种化疗方案，患者脏器功能和体能受损较大；用于MM异体移植的预处理方案强度显著大于目前标准的Bu/Cy或TBI/Cy预处理方案，预处理毒副作用大，死于多脏器功能不全的患者比例最高；GVHD预防措施多为环孢素联合短疗程氨甲喋呤，重度aGVHD发生率高；且MM患者本身免疫功能差，再加上一般状况不佳、预处理方案组织损伤重及重度GVHD等因素使得患者易于并发致死性感染。

如何降低Allo-HSCT相关的TRM：由于目前支持治疗手段的改进和抗细菌、抗真菌药物的进步，MM进行Allo-HSCT的感染并发症得到了明显控制。犹如慢性粒细胞白血病患者不能等病情急变后再进行Allo-HSCT一样，MM作为一种进展相对较慢但常规治疗不能治愈的疾病，对于初治MM患者，尤其是具有高危因素或年轻的初治患者，诊断后也就应将Allo-HSCT置于整体治疗策略中，而不应该等到复发难治状态下对各种药物均不敏感、且身体受化疗打击较重时才考虑Allo-HSCT，这样可通过优化患者因素降低Allo-HSCT相关TRM。Allo-HSCT时应用减低剂量预处理（RIC）方案而非超大剂量的清髓性预处理方案，既能起到降低肿瘤负荷又保持GVM效应，并显著降低了TRM。欧洲骨髓瘤协作组最近报道，初治MM患者接受RIC的Allo-HSCT，其2年TRM仅12%。国际骨髓移植登记处(CIBMTR)最近分析1989-2005年Allo-HSCT治疗MM的相关资料也显示TRM近年来明显下降，100天TRM从1989-1994间的33%显著降至2001-2005年17%，5年的TRM则由40%降至28%。近十余年来报道的RIC方案从强度上包括减低剂量的清髓性方案和非清髓性方案两大类，减低剂量的清髓性方案多以氟达拉宾联合马法兰为主，而非清髓性方案多以低剂量全身放疗±氟达拉宾为主。两类RIC方案的3-4度aGVHD发生率、广泛性cGVHD发生率和移植相关死亡率无明显差异，但是减低剂量的清髓性预处理比非清髓性的预处理具有更佳的供者细胞植入率、更高的治疗反应率和更低的疾病进展发生率，故不能为了降低TRM而一味降低移植预处理强度。硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，不仅具有卓越的抗骨髓瘤效应，还具有免疫抑制作用。有动物模型研究报道硼替佐米能显著减少Allo-HSCT后aGVHD的发生率和严重程度，并有硼替佐米治疗cGVHD有效的临床研究报道。因此，硼替佐米联合清髓性RIC预处理即可进一步减少体内瘤负荷，增强移植后GVM效应；同时利用硼替佐米的免疫抑制作用预防aGVHD，降低移植后重度aGVHD发生率以降低TRM。欧洲骨髓瘤协作组研究显示，在环孢素基础上联合晓悉预防aGVHD，2-4度aGVHD发生率由既往30%左右降到10%。

如何提高Allo-HSCT治疗MM的疗效：降低Allo-HSCT前肿瘤负荷、TRM和移植后疾病复发是提高MM疗效最重要的3个方面。降低TRM的措施如前所述，降低Allo-HSCT前肿瘤负荷主要是通过调整移植前治疗手段来进行，包括Allo-HSCT前进行AHSCT、应用含沙利度胺等免疫调节剂和硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂等新药的化疗方案。鉴于既往Allo-HSCT前进行AHSCT的目的是最大程度的降低肿瘤负荷，使患者在Allo-HSCT前最好能达VGPR以上疗效从而改善Allo-HSCT疗效。与既往化疗只能使5-10%的患者达到VGPR以上疗效相比，目前硼替佐米联合雷利度胺、地塞米松方案可使近70%的MM患者达到VGPR以上疗效，可将肿瘤负荷降到很低程度。故目前硼替佐米、沙利度胺等新药条件下，如果患者在Allo-HSCT前能达VGPR以上疗效，则在Allo-HSCT前可不进行AHSCT。其实移植后疾病复发才是allo-HSCT治疗MM真正最为棘手的问题。Allo-HSCT后维持治疗和供者淋巴细胞输注可能是预防疾病进展或复发的有效手段。维持治疗中可能以硼替佐米和沙利度胺最为有意义，一方面此两种药物均有良好的抗骨髓瘤作用，另一方面这两种药物又均有治疗cGVHD的作用，或许可以防治广泛型 慢GVHD的发生。供者淋巴细胞输注作为有效的抗骨髓瘤复发措施，但供者淋巴细胞的输注可能引发较重的GVHD和患者骨髓造血空虚，需谨慎应用。鉴于骨髓瘤细胞的生物特性呈惰性进展，供者淋巴细胞输注最好从小剂量开始，采用淋巴细胞输注剂量阶梯递增方式。

随着移植技术的进步和支持治疗的改善， MM在Allo-HSCT后的移植相关死亡率较过去显著下降，因此，对于年龄小于55-60岁，具有HLA全相合供者，复发难治或诊断时具有不良预后因素初治MM患者，若无移植禁忌证，应尽早在最大限度降低患者体内瘤负荷后进行异基因造血干细胞移植。