阿片类药物治疗癌痛指南

2月1日，欧洲姑息治疗学会（EAPC）更新了《阿片类药物治疗癌痛指南》，并发表于《柳叶刀?肿瘤学》杂志（Lancet Oncol 2012, 13: e58）。该指南通过联合最新证据和专家组的评估意见，总结出16个方面的推荐意见（△表示证据级别较强，*表示证据级别较弱）。

1、 WHO 第二阶梯阿片类药物

对于轻、中度疼痛以及按时口服对乙酰氨基酚或口服非类固醇类抗炎药（NSAID）不能充分控制疼痛者，预计添加第二阶梯口服阿片类药物（如可待因、曲马多）可能缓解疼痛且无严重的不良反应，还可使用小剂量第三阶梯阿片类药物（如吗啡、羟考酮）作为替代药物*。首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科裴文仲

2、WHO 第三阶梯阿片类药物的第一选择

证据表明，口服给药时，吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛疗效无显著差异，这三种药物均能作为中、重度癌痛的首选第三阶梯阿片类药物*。

3、 阿片类药物的剂量滴定

吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的口服即释、缓释剂型可用于阿片剂量滴定*，用这两种剂型滴定时，均应按需补充口服即释阿片类药物控制爆发痛。

4、 经皮给药阿片类药物的作用

经皮给药的芬太尼和丁丙诺啡是口服阿片类药物的替代选择，这两种药物可能是某些患者的第三阶梯阿片类的优选药物*；对于吞咽障碍者，也是一种有效的、无创止痛途径。

5、 美沙酮的作用

美沙酮的药代动力学复杂，半衰期长且具有不可预知性。该药可作为中、重度癌痛患者第三阶梯阿片类药物的首选，也可作为后续选择*，仅供有经验的专业人士使用。

6、 阿片类药物间的转换

对于接受第三阶梯阿片类药物治疗但未获充分止痛效果、且不良反应严重和（或）难以有效治疗者，替换其他阿片类药物可能使之获益*。

7、 阿片类药物等效剂量

当进行阿片类药物转换时，存在不同信度水平的剂量转换比。这些转换比是建立在转换前的阿片止痛效果满意的前提下的。因此，当患者因阿片类药物止痛效果不满意和（或）合并严重不良反应而进行阿片转换时，根据临床经验，转换后的起始剂量应低于根据已发表的等止痛比率（equianalgesic ratios）计算而得出的数值。所有患者在阿片转换后都需要根据临床止痛疗效进行剂量滴定。

8、 阿片类药物的给药途径

皮下给药途径对于吗啡、二乙酰吗啡和氢吗啡酮而言简单、有效，应作为不能口服或经皮给药者的首选途径△；静脉输注可用于合并皮下给药禁忌证者（如周围水肿、凝血功能障碍、外周循环不良、需要输注的液体量大、阿片剂量大）△；静脉内途径的阿片滴定应仅在临床需快速控制疼痛时采用△。

静脉内和皮下输注可用于不能通过口服或经皮获得充分止痛者，以期获得最佳止痛效果*；皮下和静脉给药途径下，若患者本人能够而且愿意控制解救剂量，可采用患者自控镇痛技术*；吗啡从口服转为皮下和静脉内给药时，转换比基本相同，均为3:1～2:1*；尽管阿片类药物直肠给药有效，但常不易获得适合剂型且很多患者无法接受，故仅作为次选*。

9、 治疗爆发痛的阿片类药物

未控基础性疼痛所致的疼痛加重，应给予口服即释阿片类药物治疗；按时服用阿片类药物时，要预先确定爆发痛的解救剂量△。爆发痛（如偶发疼痛）可通过口服、即释阿片类药物或芬太尼含片或鼻喷剂得到有效处理。对于一些患者而言，芬太尼含片或鼻喷剂较即释口服阿片类药物更适合，因其起效更迅速而止痛持续时间更短。另外，半衰期短的即释阿片类药物可用于治疗预期性爆发痛，可在疼痛发作前20～30分钟内给药*。

一些抗多巴胺药物（如氟哌啶醇）和其他类型但合并抗多巴胺功能的药物（如甲氧氯普胺），应被用于阿片类药物所致呕吐的治疗*。

应常规采用轻泻药防治阿片类药物所致的便秘△。无证据显示哪种轻泻药的作用显著占优。对于难治性便秘，不同作用机制的药物联用可能较单一作用模式药物更有效。当传统轻泻药无效时，可考虑皮下注射甲基纳曲酮。

12、 阿片类相关性中枢神经系统症状的治疗

哌甲酯可用于改善阿片类所致的过度镇静，但有效剂量至药物过量之间的剂量范围较窄*。有阿片类药物相关神经毒性作用（谵妄、幻觉、阵挛和痛觉过敏）的患者，应考虑减量或换用其他阿片类药物*。

13、 肾衰竭患者阿片类药物的使用

对严重肾功能受损者（肾小球滤过率＜30 ml/min）应慎用阿片类药物*。此时应首选芬太尼或丁丙诺啡皮下或静脉给药，应小剂量起始，之后缓慢滴定剂量。也可采用权宜之计，如将暂时减低吗啡剂量或给药频率作为短期应对策略。

14、 第三阶梯阿片类基础上的对乙酰氨基酚和NSAID止痛

为了改善第三阶梯阿片类药物的止痛效果或需要减低阿片类剂量时，可增加NSAID*，但鉴于此类药物的严重不良事件风险，应限制性使用，尤其是对于老年及合并肾、肝或心脏衰竭者。在与第三阶梯阿片类药物的联用方面，对乙酰氨基酚由于不良反应较少优于NSAID，但其疗效并不肯定*。

阿片类药物治疗癌性神经病理性疼痛仅部分有效，此时应考虑阿米替林或加巴喷丁△。如不仔细滴定，这些药物联用阿片类药物可能引起更多的中枢神经系统不良事件。

16、 阿片类药物的脊髓内给药

阿片类药物脊髓内（硬膜外或硬膜内）给药联合局麻药或可乐定，应考虑用于尽管接受了最佳口服/非口服阿片类及非阿片类药物治疗、但止痛效果仍不满意或不良反应无法耐受者的治疗*。

阿片类药物是癌痛药物治疗的核心。早在1996年，EAPC就颁布了《癌痛的吗啡治疗指南》，并于2001年更新同时更名为《阿片类药物治疗癌痛指南》。3年前，EAPC正式启动该指南的更新，首先讨论确定指南的主体结构和内容，即列出癌痛阿片治疗面临的22项主要问题，之后分别进行系统回顾后作答，并于2010年公布了其中19项结果。在此基础上，专家组按照证据级别的分类标准对系统回顾获得的证据进行了全面评估，并充分讨论后达成共识、撰写新版指南。

与目前癌痛治疗领域的众多指南相比，该指南更简洁有序，客观有力，给人耳目一新之感。

其主要特点表现在3方面：

1、更直观的问题导向性，即先列出问题，再提供证据，其后明确作答，便于读者快速查阅；

2、更科学的证据导向性，建立在系统回顾的基础上，而不是证据的简单罗列和引用；

3、更明确的临床导向性，指南专家组把有限的证据与他们丰富的临床经验相结合，客观推荐临床策略。

该指南的更新过程是EAPC专家组对过去10年癌痛阿片类治疗领域主要研究的全面回顾，从最初确定的22项主要问题，至出版19项综述，再到指南中列出的16项内容，我们不难发现，条目数量逐步缩减的主要限制性因素是循证医学证据不足，这也促使我们在学习借鉴该指南的内容、改进癌痛治疗的基础上，更有针对性地设计临床试验，如有条件宜尽量采用随机、对照及盲法研究，全面提高该领域的整体临床研究水平。