膀胱癌新辅助化疗的研究进展。

一、前言：

根治性膀胱切除加盆腔区域淋巴结清扫是治疗浸润性膀胱癌的标准术式，对于器官局限性膀胱癌，长期预后良好；而对于非器官局限性膀胱癌，局部复发与远处转移的风险较高，其中只有少数发生局部复发，而多数发生远处转移。近期最大一宗报道来自南加州大学（USC），采用根治性膀胱切除加区域淋巴结清扫治疗浸润性膀胱癌，病例数为1054例，术后中位随访时间为10.2年，总的10年无复发生存率为66％；T2与T3a期的淋巴结阴性患者10年无复发生存率分别为78％、76％；而T3b与T4期淋巴结阴性患者的10年无复发生存率分别为61％与45％；区域淋巴结阳性患者为246例（24％），10年无复发生存率只有34％；总复发率为30％（311例），其中远处转移占22％（234例），盆腔局部复发只占7％（73例），中位复发时间为12个月。

另外一项研究报道129例T3a与T3b膀胱癌，随访中位数为13.6年，总的10年无复发生存率与总生存率分别为54％与20％，淋巴结阳性者与阴性者10年无复发生存率分别为32％与60％( P = 0.003)。局部复发率为9％(12例)，远处转移为29％ (37例)。

Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心（MSKCC）通过对162例患者中位数7.5年的随访，报道阳性淋巴结数与清扫淋巴结总数的比值与传统的淋巴结分期相比对判断局部复发与生存率更有意义。M. D. Anderson 肿瘤中心（MDACC）报道，淋巴结阳性患者淋巴结密度即阳性淋巴结与总淋巴结比值以25％分组，小于等于25％组的5年总生存率与无复发生存率分别为37.3％与38.1％，大于25％组的5年总生存率与无复发生存率分别为18.7％与10.6％，淋巴结密度是有意义的预后因素，。

一项前瞻性多中心研究推荐扩大的淋巴结清扫术作为标准术式，290例T2至T4或T1G3患者，淋巴结转移27.9％，淋巴结清扫上界至肠系膜下动脉，清扫淋巴结数量为43.1+/- 16.1.，结果发现主动脉分叉处以上淋巴结转移占到所有转移的12.9％，扩大的淋巴结清扫术可以更彻底地清除可能的转移灶，从而改善预后。

以上数据提示在相当一部分患者，尤其是T3期以上及淋巴结阳性的患者中，远处复发的风险相当高。因此从理论上讲，进行围手术期系统化疗可以消灭微小转移灶，提高手术疗效。

二、膀胱尿路上皮癌系统化疗概况

以顺铂为基础的联合化疗是治疗转移性膀胱尿路上皮癌的标准方案。有研究证实MVAC方案与顺铂单剂、CISCA（顺铂、环磷酰氨与阿霉素）及FAP (氟尿嘧啶、干扰素α2b及顺铂) 相比，缓解率更高，显著改善生存率。欧洲肿瘤研究与治疗组织泌尿生殖系统肿瘤合作组的III期随机临床研究表明：大剂量MVAC方案（HD-MVAC）同时应用人类重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗晚期膀胱尿路上皮癌患者，中位生存期为15.5月，与传统MVAC方案的中位生存期14.1月相比无显著差别，但改善了完全缓解率（21％ 与9％）与无进展生存期（9.1月与8.2月），并且将传统的4周疗程缩短至2周，显著降低了骨髓抑制与粘膜炎的发生率。405例患者参与的III期随机临床研究比较GC (吉西他滨1000 mg/m2 第 1, 8, 15天;顺铂70 mg/m2 第2天)与传统MVAC方案 ，中位生存期分别为13.8月与14.8月，缓解率分别为49％与46％，肿瘤进展时间均为7.4月，结果相似；GC与MVAC比较，3-4级贫血发生率分别为27％ 与 18％，血小板减少发生率分别为57％ 与 21％，中性粒细胞减少发生率分别为71％与82％ ，中性粒细胞减少性败血症的发生率分别为1％与12％，中性粒细胞减少性发热发生率分别为2％与14％，3-4级粘膜炎发生率分别为1％与22％，脱发发生率分别为11％与55％，GC方案的耐受性、安全性明显高于MVAC。虽然此研究结果还不能说明二者的生存率是无差别的，但是由于GC方案显著降低的毒性作用及两个方案超过3年的重叠生存曲线，GC方案作为转移性膀胱尿路上皮癌化疗的新标准方案已经广为接受。同一临床实验最近的更新数据表明，GC与MVAC中位生存期分别为14.0 与15.2月，中位无进展生存期分别为7.7与8.3月，5年生存率分别为13.0％与15.3％，5年无进展生存率分别为9.8％与11.3％，相似的结果进一步支持GC作为局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌化疗的标准化疗方案。

三、新辅助化疗的优势与缺点

新辅助化疗就是在确定性局部治疗（如手术或放疗）之前采用的一种辅助性化疗，已经应用于乳腺癌，喉癌，非小细胞肺癌，宫颈癌，食管癌，直肠癌及前列腺癌等，有效地改善生存率，提高保留器官的可能性。在这里我们讨论新辅助化疗的优缺点。

在新辅助化疗前后，我们可以通过临床检查手段评价肿瘤的变化，了解肿瘤对化疗的敏感性，肿瘤是否有临床降期；通过活检可以获得化疗前肿瘤标本，通过根治性膀胱切除术很快获得化疗后标本，由此确定化疗前后肿瘤组织病理学改变，在得到长期随访结果之前就可以快速判断化疗方案的有效性；通过对肿瘤组织进行分子生物学研究可能获得某些信息，协助判断肿瘤对化疗的敏感性，协助我们筛选对化疗敏感的患者；对新辅助治疗敏感，降期至pT0的患者，可以考虑选用保留膀胱的治疗方法。手术前患者身体状况好，对化疗耐受性高；早期化疗，可以尽早消灭微小转移灶，避免转移灶的快速生长；可以避免手术对局部血管床的破坏，可能有利于化疗。

新辅助化疗最大的缺点是其毒性作用可能延误手术实施，但随机研究表明这种延误并没有影响远期治疗效果；新辅助化疗建立在临床分期的基础上，不象手术后的辅助性化疗建立在病理分期的基础上，分期的误差可能影响病例的选择，过高临床分期使得低分期低危病例接受不必要的化疗，过低临床分期使得部分高危高分期患者得不到应有的治疗；迄今为止尚无报道提示新辅助治疗增加手术难度及并发症。

四、新辅助化疗临床试验概况

晚期膀胱肿瘤荟萃分析合作组织（ABCMC）的1995年分析结果显示，最初的临床试验并没有证实新辅助化疗可以改善生存率，与试验样本量小，化疗方案及药物剂量不一致，局部治疗控制差有关系。2003年同一组织对上述分析进行了更新，纳入11个新辅助治疗的随机对照试验，对其中10个试验的2688 例患者数据进行分析。结果发现顺铂单剂新辅助化疗并不能改善生存率，但是以顺铂为基础的联合化疗方案可以改善浸润性膀胱肿瘤患者总生存率（联合风险比HR=0.87 ,95％ CI 0.78-0.98, p=0.016）; 死亡风险减少13％ ; 5年生存率提高5％ （1-7％），由45％ 提高到50％，并且对各亚组T1-T2（55-60％）、T3（40-45％）及T4（25-30％）期的生存率改善是一致的。2005年该组织再次更新数据，纳入11个随机对照临床试验，包括3005例患者信息，分析结果显示顺铂为基础的联合化疗方案可以改善总生存率(HR = 0.86, 95％ CI 0.77-0.95, p = 0.003)，相当于5年生存率提高5％；可以改善无疾病生存率(HR = 0.78 95％ CI 0.71-0.86, p 0.0001)，相当于5年无疾病生存率提高 9％。2004年美国泌尿外科杂志发表了来自加拿大的荟萃分析，共纳入16个随机对照试验（3315 例患者），对其中11个临床试验数据（2,605例患者） 进行分析，结果显示新辅助化疗改善生存率（HR= 0.90，95％ CI 0.82-0.99, p = 0.02）,其中8个试验采用了以顺铂为基础的联合化疗方案，显著提高5年生存率（HR= 0.87 ，95％ CI 0.78 to 0.96, p = 0.006），相当于5年生存率提高6.5％ (95％ CI 2 to 11％)，由50％提高至56.5％ 。

需要提到的是1999年发表于LANCET的最大的随机临床试验，于1989-1995年间共入组976例患者，分期包括T2 G3, T3, T4a, N0-NX, or M0，局部治疗采用根治性手术或全剂量外放疗。485例进入根治性局部治疗组，491例首先接受3个疗程CMV新辅助化疗然后行根治性局部治疗。结果发现化疗组3年生存率为55.5％，非化疗组为50.0％，两组之间显示出差别为5.5％ (95％ CI -0.5 to 11.0, p=0.075)，没有达到预期的10％的3年生存率改善；化疗组与非化疗组生存期中位数分别为44月与37.5月。两组的3年无疾病生存率分别为46％，39％，P=0.019。化疗相关死亡率为1％ ，根治性膀胱切除手术相关死亡率为3.7％。 新辅助化疗后32.5％的根治性膀胱切除标本中未发现残余肿瘤（pT0）。随访至7年，两组生存率的差别出现统计学意义。该试验3年生存率的差别没有达到统计学意义，可能的原因为：所采用CMV方案不是公认的标准化疗方案，化疗结果可能会有所不同；两组中分别有42％与43％的患者接受外放疗作为局部治疗方式，根治性外放疗是否能够达到膀胱根治性切除的效果并不确定，可能影响化疗对生存率的改善。

2003年新英格兰医学杂志报道随机临床试验，跨度11年，入组T2-T4a（AJCC 1992）患者317例，随机入根治性膀胱切除组或三个疗程MVAC加根治性膀胱切除组，目的是评价MVAC标准方案对生存率与肿瘤降期的影响。结果显示5年生存率分别为43％与57％（P=0.06，）随访8年余，两组生存期中位数分别为46月与77月。两组全切标本无残留肿瘤（pT0）率分别为15％与38％ (P0.001)，新辅助化疗提高了无残留肿瘤的百分比，5年随访pT0患者生存率为85％。未增加术后并发症的发生率，未发生化疗相关的死亡。

根治性膀胱切除术前采用紫杉萜与顺铂进行新辅助化疗，5年生存率达到51.92％ ，根治术后病理为pT0者占 36.6％，与5年生存率的改善相关(93.33％ 与40.72％, p = 0.031)GC方案新辅助化疗对膀胱尿路上皮癌患者生存率的影响，尚未见报道。

五、新辅助化疗与保留膀胱手术

新辅助化疗优势之一就是可以快速评价肿瘤对化疗的敏感性。通过对根治性膀胱切除标本的病理检查，有30-40％可以降期到pT0，且与长期生存率改善相关，就是说可能存在的远处微小转移灶也同样得到了控制。如果浸润性膀胱尿路上皮癌经过新辅助化疗，或同时加用放射治疗，肿瘤降期至pT0，那么还有没有必要做根治性膀胱切除，是否可以保留膀胱呢？这种治疗方法与根治性膀胱切除的长期疗效尚无随机对照研究，所以目前只应用于拒绝或没有条件行根治性膀胱切除的患者。

1998年MSKCC的研究表明，111例T2-3N0M0 膀胱肿瘤患者接受MVAC新辅助化疗后，对肿瘤原发部位行经尿道电切（TUR），显示高达54％ (60)例降期至pT0，其中28例只行TUR 随访，15 例行部分切除，17例行根治性膀胱切除。通过中位数10年随访，保留膀胱的43例中，存活32 (74％) ，包括25例保留了完整的膀胱功能；而根治性膀胱切除的17例中只有11 (65％)存活，这是一个令人鼓舞的结果，提示MVAC化疗敏感的膀胱肿瘤患者可以在不影响生存率的情况下行保留膀胱的保守治疗。但是需要注意的是在保留膀胱的43中有24例 (56％) 复发，13例行根治性膀胱切除后有6例死亡。

2003年Sternberg等有类似报道，104例T2-T4,N0,M0 患者接受3个疗程的MVAC新辅助化疗，重新进行临床分期后，52 例行TUR，13例行膀胱部分切除，39例行根治性膀胱切除。TUR结果显示49（49％）例降期至T0， 经过56月的随访，存活31例，生存率为60％，其中有23（44％）维持正常的膀胱功能；膀胱部分切除组5年生存率为69％，而根治性膀胱切除组随访45月，生存率只有38％。77例降期为T0-1的患者，5年生存率为69％，而化疗后仍为T2以上的27例患者，5年生存率为26％。结果提示可以根据对新辅助化疗敏感程度选择患者行保留膀胱的手术，但此方案的可行性需要随机临床试验的进一步验证。

在美国根治性膀胱切除一直是浸润性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法，但10余年来，在美国之外的很多泌尿科医生在探索如何通过联合化疗、放疗及局部保守治疗的综合疗法治愈肿瘤，保留膀胱功能，提高生活质量。放射治疗肿瘤学组(RTOG) 已经完成了6项膀胱肿瘤综合治疗方面的的前瞻性研究，对于浸润性膀胱尿路上皮癌，首先采用化疗、放疗及局部保守治疗相结合的综合治疗模式，无效者行膀胱癌根治术。共入组415例患者，5年生存率大约 50％, 在肿瘤治愈的患者中四分之三保留了膀胱功能。这三种方式相结合的综合治疗方法比单纯放疗或化疗有更好的效果，长期生存率接近根治性膀胱切除术，可以用于初次诊断的浸润性膀胱尿路上皮癌，为不愿切除膀胱、有条件密切随访的患者提供了一种可行的替代治疗方式，但并不能取代根治性膀胱切除术。

六、分子生物学方法预测化疗敏感性

依靠传统肿瘤分期分级来判断预后，仍然是现在临床应用的主要手段，也采用同样的方式筛选肿瘤对新辅助化疗的敏感性。如果在进行新辅助化疗之前，能够通过分子生物学方法检测肿瘤细胞对化疗的敏感性，就可以有选择地进行化疗，避免无效化疗及副作用的产生，节约资源，对化疗不敏感的病例及早选择其他有效的治疗方法，避免延误治疗。通过p53、p21、E-cadherin、Ki-67、Bcl-2、Bax、CD40及CD40L等分子标记物的检测来预测肿瘤细胞对化疗敏感性的研究已有报道。p53、p21的阳性表达提示生存率降低，不支持保留膀胱；促凋亡的瘤标Bax与CD40L的阳性表达提示生存率改善；反之抗凋亡瘤标如Bcl-2的阳性表达可以提示不良预后以及对新辅助化疗的不敏感，随机临床试验提示Bcl-2阴性组与阳性组相比，接受顺铂新辅助化疗及局部放疗后，生存率改善，生存期延长。近年来开始研究HER2/neu, survivin，基质金属蛋白酶2(MMP-2)及多耐药蛋白等预测肿瘤对新辅助化疗的敏感性及保留膀胱保守治疗的价值。随着技术的进步，从单基因单信号通道的研究过渡到多基因多信号通道的综合研究，利用少量的组织，对DNA、mRNA及蛋白表达的改变进行检测，利用微矩阵芯片同时检测多种基因片断及蛋白的表达状况，更好地理解多种基因及信号通道之间的相互作用，进一步了解膀胱癌的发生机制，筛选敏感的患者接受新辅助化疗以及哪些患者适合采用保留膀胱的保守治疗。

七、结论

从目前的资料来看，根治性膀胱切除加淋巴结清扫仍然是浸润性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方式。在对浸润性膀胱尿路上皮癌进行局部治疗之前，给予以顺铂为基础的新辅助化疗，至少可以提高5％的5年生存率，随着GC等新药物新方案的出现，新辅助治疗对生存率的改善可能会进一步提高，这需要大样本的随机临床试验来验证。对新辅助化疗敏感的患者，在不影响生存率的前提下，可以考虑保留膀胱的保守治疗，化疗、放疗与局部保守治疗是一种替代根治性膀胱切除的治疗方法，可以保留膀胱，提高生活质量。如何筛选对新辅助化疗敏感的患者群，除了建立在传统的分期分级系统上，通过分子生物学方法发现特定基因及蛋白组学的变化，用以判断肿瘤对新辅助化疗的敏感性并提供预后信息，是非常有前景的研究方向。

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