肝移植术后胆道狭窄的防治

肝移植术后胆道并发症是肝移植最常见的并发症之一，是目前影响肝移植术后临床效果的主要问题之一，发生率高，由于胆道并发症的界定标准不一，文献报道其发生率介于10％与30％之间。包括胆瘘(吻合口，胆囊管)、胆泥或胆石形成、Oddi括约肌功能障碍、胆道狭窄(吻合口，非吻合口)，临床上最难处理的是胆道狭窄和胆泥或胆石形成。胆道狭窄因发生部位、原因及治疗的不同分吻合口狭窄及非吻合口狭窄。由于尸体器官的缺乏以及肝移植适应证的扩大,供需矛盾愈来愈突出,1988年由巴西Raia世界上首次采用左外侧叶为儿童病人进行了活体肝脏移植，1989年Strong完成了首例成功的活体肝移植。活体肝移植缩短了受体等待移植的时间,一定程度上缓解了器官短缺,尤其适用于急性肝功能衰竭患者,在一些国家甚至成为主要的供器官来源,但是自从活体肝移植术引入以来，胆道并发症就成为该术式的“致命弱点”。如何防治肝移植术后胆道狭窄对于提高我国肝移植术后生存率及远期预后意义重大。天津市第一中心医院器官移植中心张建军

一、尸体肝移植胆道狭窄

1、胆道分类：

胆道狭窄因发生部位、原因的不同分吻合口狭窄及非吻合口狭窄。吻合口狭窄多由缝合过密缺血，瘢痕挛缩或胆漏等外科吻合技术造成，随着人们对肝移植术后胆道并发症认识的不断深入以及吻合技术的提高, 技术原因造成的吻合口狭窄呈下降趋势, 而非吻合口胆道狭窄则成为了移植术后胆道狭窄的主要原因, 被称为“阿基里斯之踵”再现。非吻合口胆管狭窄的根据病因分为：冷保存/再灌注损伤(冷缺血损伤、再灌注损伤、胆汁毒性损伤)、术中热缺血损伤、免疫损伤(慢性排斥反应、ABO不相容移植、原发性胆管硬化)、巨细胞病毒感染以及供体年龄等。Moench提出将其分为3类，1、是继发于大血管病变(肝动脉栓塞HAT)的NAS，2、时继发于微血管病变(保存损伤，冷缺血时间延长和热缺血时间延长，心源性死亡的捐赠，供者应用血管升压类药物时间较长)的NAS，3、是免疫源性(慢性排斥反应，ABO血型不相容，自身免疫性肝炎，和原发性硬化性胆管炎)。

NAS通常多发，病变较长，位于肝内胆管和/或位于接近吻合口的供者胆道。报道过的发生率介于1％到19％不等。与其相反，吻合口狭窄位于吻合口部位，并且长度较短。其发生率介于4％到9％之间。

2、病因：

肝内胆管与肝外胆管在结构上有所不同，肝内胆管在接近肝门处出现平滑肌层，但其内层均覆有胆管内皮细胞，其损伤、脱落均可造成炎症、纤维化从而引起狭窄。各种损伤通过各自的潜在机制直接损伤胆管内皮，最终导致非吻合口胆管狭窄的发生。这是肝移植术后非吻合口狭窄的重要原因之一。NAS的危险因素包括HAT，慢性排斥反应，ABO血型不相容，原发性硬化性胆管炎作为原发病理改变，导致再发或者缺血性狭窄，心源性死亡供者捐赠，供者应用较长时间血管升压类药物，老年供者，保存性损伤，冷缺血及热缺血时间较长。

虽然狭窄可以发生在手术后任何时间，表现出来的平均时间是肝移植术后5-8个月，绝大多数发生在术后1年内，但是最近研究提示在移植后其发生率随时间增加而增加。NAS比AS发生的平均时间早3.3-5.9个月。Buis等进一步报道NAS在移植后1年内是由缺血造成的，而1年后通常与免疫因素有关。

由于我国大多数属于尸体供肝，存在热缺血时间长，且供体切取环境特殊，灌注及胆道血管的处理仓促，这些都加剧胆道并发症的发生，我们通过对我中心大宗病例的前瞻性研究，对肝移植术后胆道狭窄的影响因素进行多元分析。发现我国现有供体切取环境下，胆道狭窄的主要相关因素为门静脉阻断时间及巨细胞病毒感染，而与是否放置T管、使用UW保存液或HTK保存液无关。

3、防治

历史上，解决肝移植后胆道狭窄的方法是手术行Roux-en-Y肝肠吻合。然而，近来由于介入、内镜技术的发展，经T管窦道介入、内镜治疗也是胆道狭窄的一个治疗方法。虽然经皮治疗的成功率在40％-85％，但是因为其是有创治疗，有出血，胆汁漏和显著的死亡率等，仍被作为二线治疗方法。手术只用来治疗介入、内镜治疗失败的病人，是备选治疗方案中的最后防线。

介入、内镜治疗的常规方法包括在导丝引导下确定狭窄的开口，球囊扩张狭窄处，然后放置塑料支架。其后每3个月更换更粗的塑料支架以预防闭塞，胆管炎或者形成结石。双支架或者多支架可以扩张的更粗大，与单支架相比有更好的结果。通常治疗在1年内完成，通常需要更换3-4个支架的时间。胆道吻合口狭窄的成功率在70％-100％。当吻合口狭窄经过适当治疗后，其病人和移植物存活率与那些没有吻合口狭窄的配对对照病人相比没有差异。

非吻合口狭窄治疗很困难，很难决定推荐哪种治疗方法更好。由早期肝动脉栓塞导致的非吻合口狭窄需要紧急行血管再形成或者再移植。有晚期肝动脉栓塞导致的非吻合口狭窄可以通过内镜治疗。由于是多个狭窄，需要更多的内镜治疗过程，包括球囊扩张，支架，和更长的治疗时间。

介入、内镜治疗成功与否取决于狭窄的严重程度，狭窄的数目和狭窄的部位。非吻合口狭窄内镜治疗的效果稍差，报道的成功率是50％-75％。狭窄的不适当治疗的后果是反复发作的胆管炎，和胆汁性肝硬化或者相应肝叶萎缩。最终，接近50％的非吻合口狭窄病人或者需再移植。文献报道的死亡率差异特别较大。

我们根据治疗的经验及肝移植术后胆道狭窄，根据发生的部位及治疗上的不同分为吻合口狭窄及非吻合口狭窄。非吻合口狭窄又分为三型，I型：狭窄位于肝内;II型：狭窄位于肝外;III型：狭窄位于肝内及肝外。对于肝移植术后胆道狭窄预防比治疗更为重要，肝移植术前及术后CMV感染较为普遍，通过有效治疗减低CMV感染的发生率;供体肝肾联合切取技术有效改善灌注效果，保护变异的动脉，减少肝动脉人为损伤或丢失的危险，这些措施能有效降低肝移植术后胆道狭窄的发生。对于肝移植术后胆道狭窄的治疗，病情程度不同治疗方法也应个体化，避免医源性的损伤或使病情加重。针对不同分级进行相应的利胆支持治疗、放置胆道支架、胆道支撑外引流、胆道镜取石、胆道扩张及再次肝移植的分阶段、多层次治疗。①肝脏移植术后胆道吻合口狭窄的防治：吻合口狭窄主要与吻合技术有关，具体防治措施为供体胆道尽量少留，胆道周围不做过多解剖，保护胆道滋养血管，吻合应无张力且针距不宜过密过紧，合理选用T 管。如无临床症状，可利胆对症治疗;如有黄疸、发热、瘙痒可行介入治疗;经T 管窦道、胃十二指肠胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管成像(MRCP)或经皮肝穿刺胆道造影术(PTC)支撑扩张，因易复发需反复治疗;如上述治疗无效，可行吻合口切除再吻合或Roux-en-Y胆肠吻合。②肝脏移植术后胆道非吻合口狭窄的防治：对于II型及部分I型可通过非手术治疗得到缓解，非手术治疗包括经T 管窦道支撑、胆道镜取铸型、ERCP、植入胆道支架，PTC支撑外引流。如条件允许，首选经T 管窦道治疗，其次ERCP，最后为创伤最大的PTC。非手术治疗容易并发感染，因此抗感染治疗尤为重要。对于III型弥漫性胆管狭窄保守治疗往往难以成功，通过胆道镜可以直观地了解胆道破坏的程度，结合T管造影的表现可尽早确诊，在其一般状态良好时实施再次移植同样会取得良好的治疗效果。