小胃肠间质瘤的临床策略

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一类胃肠道间叶来源肿瘤，属于软组织肉瘤。根据西方国家统计，GIST年发病率约为1-2/10万，约占全部肉瘤的1/5,已经成为最常见的单一肉瘤类型。

重新认识本病有赖于1998年日本学者对于其发病机制的发现，使这种相对特异性表达KIT蛋白的少见肿瘤从许多胃肠道间叶来源肿瘤中区分出来，到现在已经超过15个年头。近年来，随着诊治病例的增多和经验的积累，发现无症状或手术中偶然发现的小GIST并不少见。

自2006年开始，多个病理研究证实，直径小于或等于1 cm的胃GIST在中老年人中常见，发现率可达3％~35％。显著高于临床GIST的发病率。这些小体积GIST近年引起了临床医生的关注。本文就目前对小GIST的认识谈谈自己的看法。

一、小GIST概念的演变和流行病学

如何定义小GIST本身就存在争议。西方学者较早就已经发现，在家族性GIST或与GIST相关的综合征包括I型神经纤维瘤病(F-I)及Carney三联征等普遍存在Cajal间质细胞(interstitial cell ofcajal，ICC)增生，这些镜下可见的带状连续分布的ICC增生细胞均为GD117阳性。

其中的GIST常表现为多发病灶，很可能就来自于部分的增生ICC。而早在1988年，日本学者就通过对胃切除标本连续切片检查的方法，发现镜下微小平滑肌瘤(microleiomyomas)的检出率达到16.4％( 46/286)。受此启发，2006年，Kawanowa等以每隔5 mm作连续切片的方法，检查了100例胃癌全胃切除标本，发现35例(35％)共50个镜下GIST结节。

该作者称之为“微小GIST(microscopic GIST)”。这些GIST平均直径1.5( 0.2-4.0) mm，90％位于胃上部，均由梭形细胞构成，未发现核分裂，CD117阳性。同年，德国病理学家Agaimy等发现下段食管癌标本中CD117阳性的“ICC增生”结节检出率达9.1％ (7/77)。

2007年，Agaimy等又报道，通过尸检发现的胃GIST结节更常见，达22.5％ (22/98)，这些小结节均通过仔细巨检发现，再经切片染色证实。所有结节都位于胃中上部，同样为梭形细胞，CD117阳性。该作者为区分这类GIST小结节，把通过镜检发现的小结节称为“ICC增生”，巨检发现的小结节称为“GIST微瘤”(GIST tumorlets)。

这些微瘤KIT突变率为46％，PDGFRA为4％。紧接着，美国梅奥诊所联合匹兹堡大学和MD Anderson癌中心病理科再次对150例食管下段癌和食管胃结合部癌标本重新镜检，证实这些标本中GIST小结节常见，达10％(15/150)，这部分GIST平均直径1.3(0.2-3.0) mm，全部为梭形细胞，CD117和CD34染色阳性。

他们沿用1981年Takubo等对小于7 mm的形似粟粒(millet seeds)的食管平滑肌瘤所称“seedling”形容这样的镜下GIST结节，并等同于Agaimy等所称之“ICC增生”结节：同时，他们进一步指出，这些散发、孤立的“seedling GIST”区别于与携带种系突变的家族性GIST或GIST相关综合征中呈带状连续的ICC普遍增生。

为进一步了解消化道其他部位小GIST的分布情况，2008年，Agaimy等再次对近7000例结直肠切除标本的病理切片(平均每例5张苏木精一伊红染色玻片带有固有肌层)重新复检，其中右半结肠切除的标本包含回肠组织，结果显示，来自回肠远段和结肠的镜下GIST发现率仅约0.1％。因此，Agaimy等弃用ICC增生而改用MicroscopicGIST定义这些偶然发现的镜下GIST。

2010年，意大利35所病理中心从929例临床切除的原发GIST中筛选出170例直径小于2 cm的小GIST，其中胃115例，小肠39例，结直肠10例，中位大小为1.1(0.2-2.0) cm 。该研究是为数不多的、且样本量较大的回顾性研究，并且比较了小于或等于1 cm与1-2 cm两类小GIST的临床病理特点。

作者把小于或等于1 c.m者称为“micro GIST”，而1-2 cm者称为“milli GIST”。2011年，瑞士的病理学家使用与Agaimy等近似的方法，对578例尸检胃标本进行仔细巨检，发现了17例(2.9％)被其称为“Minute GIST”的细小GIST。

这些GIST平均直径9.8(5-55) mm，除外1例5.5 cm的GIST，其余“Minute GIST”也都为梭形细胞，呈现无核异形和核分裂的镜下良性形态特点，并且KIT突变率64％( 11/17)，PDGFRA突变率6％ (1/17) 。

NCCN指南在2010年首次出现胃小GIST的处理建议，把小于2 cm的胃GIST称为“very smallGIST”。而在新修订的2013版中国专家共识中，则首次明确定义微小GIST(见本期第393-398页)，并提出，直径小于或等于1cm的GIST称为微小GIST，通过对上述系列研究的梳理，笔者认为，我国共识以1 cm为界限定义“微小GIST”是合理的。而把小于2 cm的GIST统称为“小GIST”。

二、小GIST的生物学行为

尽管前述各国病理学家对于小GIST的研究方法不尽相同，但无论是来自胃肠癌的标本或是尸检标本，也无论是通过巨检、镜下复检、又或是全标本连续切片镜检，我们发现，几乎所有来自胃的微小或小GIST均由梭形细胞构成，镜下未见核异形和核分裂，形态学呈良性。

并且Agaimy等发现，49％的尸检胃微小GIST存在中央萎缩钙化，且在部分病例的胃底组织可见单纯的萎缩钙化小结节，怀疑后者由前者演化而来，故推测绝大部分此类良性的微小GIST将最终退缩缓解。我们已经知道，KIT和PDGFRA突变是GIST发生的关键事件。

但早期检测的样本全部来自进展期GIST。Corle ss等在2002年为探讨GIST的突变状态是否与肿瘤发展和分级相关，首次针对微小GIST进行了突变检测.13例标本来自尸检或临床偶然发现，镜下呈良性形态(无核异形和核分裂);

结果显示，84.7％ (11/13)都能检测到KIT基因突变。这些研究提示，KIT或PDGFRA突变是GIST发生的早期关键事件，好比APC基因的缺失导致结直肠腺瘤一样：而从亚临床的微小GIST发展成为临床病灶应该还存在其他的未知因素，可能涉及另外的癌基因激活、抑癌基因失活或表观遗传改变。而微小GIST的发生明显倾向胃中上部，则又可能牵涉到其他的内外未知因素。

临床上，关注小GIST的长期随访研究并不多。来自美军病理研究院(Armed Force Institute ofPathology，AFIP)的系列大宗病例随访研究显示，不同部位的原发局限性GIST，复发风险不同，见表1。Miettinen等回顾分析1765胃GIST，其中116例GIST小于或等于2 cm且核分裂象小于或等于5/50HPF的患者，无一复发或发生GIST相关死亡：8例GIST小于或等于2 cm而核分裂象大于5/50 HPF者，也没有复发或死亡，但例数较少，难以评价。

在906例空回肠GIST回顾研究中，69例小于或等于2 cm且核分裂象小于或等于5/50 HPF的患者无复发或死亡：而2例小于或等于2 cm、核分裂象大于5/50 HPF者，1例死亡;因此，后者归入高危，但注明病例数少。

来自意大利的170例小GIST回顾分析发现，微小GIST的核分裂指数都极低，只有0.07_0.18/mm2(约相当于10个高倍视野)，而到1 cm以上的小GIST，核分裂指数就增至0.43 -1 .04/mm2，与中位直径8 cm的一组报道中，核分裂指数接近( 0.56/mm2)。

长时间随访发现，仅有1例1.5 cm的直肠GIST(核分裂象大于5/50 HPF)者和1例小肠2 cm GIST(核分裂象0)者术后发生复发转移。

我们以往一直认为，所有GIST均属于潜在恶性或恶性。很可能忽略了这部分亚临床的小GIST。NCCN指南2013版首次引用AFIP风险评估分类(与表1数据一致)，对胃和小肠原发局限性GIST术后复发风险进行分别评价，并首次提出胃和小肠2 cm以下且核分裂象小于或等于5/50 HPF的小GIST均属良性GIST。

而我国2013版GIST共识也紧随其后，病理部分引用WHO对GIST定义涵盖的良性至恶性，同时增加了AFIP风险评估作为参考(见本期第393-398页)。从现有文献中，我们不难发现，对于偶然发现的胃小GIST报道较多，例数也不少;但其他部位小GIST随访数据就较少。

从有限的资料中，我们可以认为，对于胃的小GIST，若核分裂象小于或等于5/50 HPF可视为良性，无术后复发风险：而核分裂象大于5/50 HPF者由于病例数少，而不足以评价恶性危险度。对于小肠和直肠小GIST，尽管病例数较少，但核分裂象小于或等于5/50 HPF也存在低度复发风险;而核分裂象大于5/50 HPF者，尽管病例数少，但有明确复发的病例记录，应该视为高度复发风险。

三、小GIST的临床处置

以上Agaimy等的研究印证了我们平常临床所见，胃的小GIST明显比肠道更常见。NCCN在2010年就对小于2 cm的胃GIST提出了单独的处置意见。我国2013版共识也基本与其处置意见相仿：对这些拟诊的小GIST应行超声胃镜检查，如合并内镜超声的不良因素(边缘不规则、溃疡、强回声和异质性)应考虑手术切除。

否则，可间隔6-12月复查超声内镜，暂不手术(见本期第393-398页)。结合前述，绝大多数的胃小GIST镜下呈非侵袭性形态，生物学行为表现为自限性生长。只对出现内镜超声的不良因素而提示其生长较为活跃的小GIST进行切除，而其余多数进行随访观察应该是安全合理的。

多数胃小GIST可能伴随终生或自行萎缩退化，并不需要积极地外科干预。而对于小肠或结直肠拟诊的小GIST，笔者认为，应该积极手术切除。但我们对这些部位的小GIST的认识仍然有限，除了病例数不多以外，加上许多既往报道的小肠部位小GIST，均为腹部恶性肿瘤手术时偶然发现，患者往往死于其他肿瘤，而无法真正了解这些小GIST的恶性风险。

而且，无论核分裂象多寡，小肠小GIST切除有过复发转移的记录。因此，对于这些部位的小GIST，倾向于更积极的早期手术治疗。而对于术中偶然发现的可疑小GIST，无论部位，都应尽可能予以切除。

局部切除是小GIST的主要手术方式，但具体术式应根据肿瘤部位和生长方式决定。手术原则仍是保证肿瘤的完整切除和阴性切缘。无论是否应用腹腔镜手术，胃的内生型小GIST可于术前或术中内镜定位，以便准确切除。近年来，国内关于内镜下治疗胃小GIST的讨论十分热烈。

理论上，GIST区别于胃癌，其组织起源于固有肌层，一般内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN指南一直没有内镜下GIST治疗的相关表述。我国姚礼庆等对胃和食管胃结合部GIST予以内镜和双镜切除进行过大量的探索和尝试。

但2013年，柳叶刀杂志的GIST述评仍然提出不能采用内镜切除食管和胃GIST。无论使用内镜、腹腔镜、双镜联合或传统开放手术，GIST外科治疗的基本要求是必须保证手术安全，同时满足GIST手术切除原则。鉴于缺乏内镜治疗GIST的长期随访资料，我国共识建议，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作常规推荐。

综上所述，面对小GIST这一特殊GIST亚类，我们仍然一知半解，临床处置仍存争议。相信国内对于小GIST的热切关注必然带来新的研究发现，而有助于了解我国人群不同部位小GIST的发生情况，并最终解开微小GIST如何发展成为临床病灶的具体过程之谜。