抗癫痫药物对男性癫痫患者生殖的影响

癫痫及抗癫痫药物对男性生殖具有复杂的作用。男性癫痫患者易出现生殖内分泌紊乱、性功能及生育障碍，而这些影响可能与癫痫本身或抗癫痫药物的使用相关。癫痫本身及传统抗癫痫药物的使用可导致男性癫痫患者生殖功能障碍早已为人所知。而新型抗癫痫药物的相关研究则相对滞后。我们主要就抗癫痫药物，特别是新型抗癫痫药物对于男性癫痫患者的生殖内分泌、性功能、生育的影响进行综述。

一、癫痫对男性癫痫患者生殖的影响

癫痫本身可影响性激素的分泌。临床前研究证据显示，诱导动物的部分性或全面性痫性发作后可以监测到其体内性激素水平的异常，反复发作后可引起性腺大小的改变和性功能下降。来自临床研究的证据也显示大脑痫性放电和性激素改变有着密切关系，特别是颞叶癫痫，更易检测到激素水平的紊乱，其机制可能是痫性放电干扰了下丘脑垂体性腺轴。

Ramesha等随访了50例致痫灶切除后的男性癫痫患者，显示其中大部分患者性功能得到了提高。此外有研究发现，未经治疗的癫痫患者精子出现形态学异常的比例多于健康对照组，提示癫痫本身可能影响精子的质量导致不育。

二、抗癫痫药物对男性癫痫患者生殖的影响

抗癫痫药物可以导致男性癫痫患者内分泌紊乱，此外流行病学数据清晰地显示，男性癫痫患者出现性功能障碍的比例更高，可达20％-50％；生育率降低，为健康人群的1/2-3/4 。

（一）传统抗癫痫药物

1、肝酶诱导剂(卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥)：肝酶诱导剂的使用可引起男性内分泌紊乱，其机制可能是药物诱导了肝P450酶系统，导致了性激素结合球蛋白升高而组织内可利用的游离雄激素呈明显下降，这也最终使得男性癫痫患者中部分出现严重的性功能障碍。

有研究显示，卡马西平治疗组男性癫痫患者的勃起功能和性交次数都显着低于健康人群对照组。卡马西平还可能引起男性癫痫患者的不育，Hayashi等报道了1例男性癫痫患者，因长期服用剂量为400mg/d的卡马西平，而被诊断为不育症、弱精症，在换用苯妥英钠治疗1个月后，精子活动度提高了65％，并且在5个月后成功让妻子受孕。一项临床研究也发现，卡马西平可以降低男性癫痫患者的精子活力并增加异常形态的精子数量。

据一项研究表明，苯妥英钠治疗组的男性癫痫患者的性功能显着低于健康人群组和癫痫未用药组。苯妥英钠也可导致男性生育障碍，有文献报道了1例癫痫患者在长期服用苯妥英钠超过6年后，精子量和活力显着下降，在换用丙戊酸钠治疗3个月后，该患者精子质量得以恢复正常。Owoeye等的研究显示，苯妥英钠会降低男性癫痫患者精子活力和精子量。

雄性大鼠在接受了苯巴比妥给药后，射精频率下降，插入时间延长。Bhattacharjee等进一步研究还发现给予苯巴比妥的雄性大鼠其精子头部出现形状异常频率更高，且随着给药时间的延长，上述表现更为明显。

2、酶抑制剂(丙戊酸钠)：丙戊酸可以导致男性患者的血清黄体生成素(LH)、卵泡生成激素(FSH)水平降低，脱氢表雄酮硫酸盐和雄烯二酮浓度升高。而Xiaotian等研究显示，丙戊酸钠组患者仅血LH、FSH水平降低，其余性激素水平正常。丙戊酸钠影响生殖功能的机制可能是GABA能神经元调节去甲肾上腺素能神经元对促性腺激素释放激素能神经元的输入。另外丙戊酸可能直接作用于GABA能神经传导进而改变促性腺激素的释放。

在一项研究中显示，丙戊酸钠治疗组的性功能国际勃起功能评分问卷(IIEF-5)评分显着降低。丙戊酸还可导致不育，Hayashi等报道了2例患者因服用丙戊酸钠而被诊断为少精、无精症，在停药后精子异常得到完全恢复，提示丙戊酸的生殖毒性作用。有几项针对丙戊酸对男性癫痫患者性腺和精子影响的研究发现，丙戊酸可引起患者可逆性的精子质量及性腺细胞结构的改变，且与剂量呈正相关。

（二）新型抗癫痫药物

1、奥卡西平：奥卡西平其本身及代谓产物不出现在氧化细胞色素P450酶系统中。Malatkova报道了12例患者在用奥卡西平替换卡马西平治疗后，因卡马西平引起的性激素紊乱恢复至正常。Verrotti等的研究显示奥卡西平可以对生殖内分泌功能产生影响，但其影响是呈剂量依赖性的，当剂量900mg900mg/d时，患者血清睾酮和性激素结合蛋白、促性腺激素水平升高。

奥卡西平对男性性功能无明显负面影响。有一项研究调查了228例男性癫痫患者，他们存在低于基线的性功能损害，在初始或者替换成奥卡西平单药治疗12周后，79、4％出现了性功能的提高，且无性功能恶化的情况出现。但也有几例奥卡西平可引起的男性勃起障碍的个案报道，其特点是剂量依赖性和可逆性的。此外，奥卡西平还可能导致不育，Calabro等报道了1例癫痫男性患者不育的案例，该患者被诊断为不育症，精子质量明显下降，在替换为拉莫三嗪治疗3个月后，精子数量上升了2、7倍，精子活动度提升了68％，并且在5个月后成功让妻子受孕。既往研究认为奥卡西平会引起精子异常形态率显着增加，Cansu等在动物实验中还发现奥卡西平可引起各个发育阶段的精母细胞数量减少，但差异无统计学意义。

2、拉莫三嗪：拉莫三嗪对于癫痫男性患者性激素的影响存在争议。有几项研究显示，男性癫痫患者服用拉莫三嗪后，不引起性激素水平的改变；也有研究显示拉莫三嗪可致睾酮水平下降，但下降程度明显低于卡马西平组和丙戊酸钠

组。拉莫三嗪对癫痫男性性功能可能无负面影响或者可以起到改善作用。Gil-Nagel等的一项临床研究随访了79例男性癫痫患者，他们将拉莫三嗪作为初始用药或者替换用药治疗4个月后，相比用药之前可显着地提高男性患者的性功能。这可能是癫痫发作的改善、其他抗癫痫药物不良反应的消除以及拉莫三嗪情绪稳定作用的结果。拉莫三嗪对于男性生育的影响尚无研究，但Roste等通过动物实验，发现给予长期治疗剂量的拉莫三嗪后，未见大鼠有明显睾丸形态学及重量异常的表现。

3、加巴喷丁：Daoud等的大鼠实验显示，给予加巴喷丁(每天100mg/kg，连续60 d)能引起大鼠血清睾酮、FSH水平的下降。目前尚无该药物此类型的临床试验。加巴喷丁可以引起可逆性的性功能障碍的案例已有报道，在减少剂量后性功能逐渐恢复，完全终止服药后，性功能障碍可以得到完全缓解。Shetty的研究显示，给予大鼠不同剂量(16、25、32mg/d)的加巴喷丁，第14天和第35天后设置检测的时间点，均未检测到大鼠精子形态学的明显异常。

4、托吡酯：给予托吡酯的大鼠，其血浆睾酮水平广泛的减少，FSH水平显着降低。然而Civardi等的临床研究结果显示，托吡酯不影响患者性激素水平。有文献报道托吡酯可引起勃起功能障碍，而停药后性功能恢复正常，在此过程中都没有监测到性激素水平的异常。托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，碳酸酐酶抑制剂会干扰血管活性肠肽和一氧化氮的生成，从而导致生殖器血流量减少，所以患者的勃起障碍可能是血管源性的。托吡酯可能会有生殖毒性，Otoom等的动物实验显示，给予大鼠托吡酯(每日100mg/kg，连续60d)后，其精子的活动度、密度及睾丸的重量均明显下降。

5、左乙拉西坦：Harden等在文章中提到，相比患者服药前，服用左乙拉西坦后，患者总睾酮增加16％，游离睾酮增加19％，平均游离睾酮指数增加29％。而有几项研究显示，治疗剂量的左乙拉西坦治疗并未导致性激素水平的异

常。

一项研究显示，服用左乙拉西坦后，患者的IIEF-5评分低于健康对照组。Calabro等也报道了2例年轻男性癫痫患者在服用左乙拉西坦后，出现了严重的性欲和性快感缺失。此外，有研究显示，治疗剂量的左乙拉西坦可造成男性癫痫患者精子活力的明显下降，但不引起精子形态学的显着异常，而丙戊酸可同时造成精子活力及形态学的显着异常。

三、讨论与展望

癫痫，尤其是颞叶癫痫可导致男性癫痫患者性激素的异常分泌，其机制可能是痫性放电干扰了下丘脑垂体性腺轴，从而影响了激素的释放，导致男性生殖障碍。

卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠可以促使无生物活性的性激素结合球蛋白的合成，相应降低睾酮的活性；酶抑制剂丙戊酸钠也可导致男性癫痫患者性激素的异常分泌；此外，传统抗癫痫药物均可能导致男性性功能障碍，并引起精子质量的下降，增加男性不育的风险。

新型抗癫痫药物的相关研究相对滞后，就目前研究表明，新型抗癫痫药物在治疗剂量下总体对男性癫痫患者性激素影响较小。但尽管如此，除了拉莫三嗪、奥卡西平作为首次或者替换用药治疗后，不影响或可以改善男性患者的性功能外，其他的新型抗癫痫药物仍可对男性性功能产生负面影响。此外，除拉莫三嗪、加巴喷丁对精子无明显影响，其他新型抗癫痫药物仍可引起精子质量显着下降。目前，苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平已相继被报道可致男性患者不育。

目前尚无各类抗癫痫药物对于男性癫痫患者的生殖内分泌、性功能及生育影响程度较为全面的横向比较及荟萃分析，且其影响机制尚不明确。在未来还需要更多的研究，以给予有性功能及生育需求的男性癫痫患者更好的用药指导意见。