对中成药治疗CHB现状的情况

近年来，中医中药对慢性乙型肝炎（CHB）的防治研究越来越受到国内外医学界的关注，不少研究者越来越多的将临床行之有效的古典经方、名医效方、验方等开发为院内制剂或上市成药，亦有通过提取中药有效成分对CHB的治疗作用进行探索性研究或开发为新药，尚有不少临床医者将一些非治疗肝病的成药制剂尝试性应用于临床，这些成果丰富和拓宽了临床治疗CHB的范围和药物种类。然而，回顾中成药治疗CHB的分类现状及研究进展，在取得良好进展并取得欣喜成果的同时不难发现，中成药治则分类繁多而方药庞杂、治疗方向弥散而显凌乱、疗效的特异性欠佳、作用机理的微观靶点未明等问题，一定程度上影响了中成药对CHB防治研究的主导方向，同时亦易于混淆或干扰临床医者临床使用的主导意识和用药的择选范围，亦影响了中成药走向国际的进度和步伐。故有必要就中成药对CHB的临床使用分类现状及研究进展进行归纳、分析及评价和研讨。

1、成药种类繁多，方药组成庞杂

笔者通过“中国知网全文期刊数据库”对2004年1月-2009年12月有关中成药治疗CHB的研究文献进行了检索，结果显示有1758余篇研究论文探讨中成药对CHB的疗效及其作用机制，其中上市中成药568篇，院内制剂92篇，中药提取物446篇，自拟成药38篇，非治疗CHB的其他成药但临床有效的614篇。而再结合“中国医药网”对治疗CHB的上市中成药进行搜索结果显示，具有治疗CHB作用的上市中成药99种，由1190家医药企业生产；非治疗CHB但临床尝试探索有效的成药12种，由438家医药企业生产；中药提取物研制的药物16种，由144家医药企业生产；院内制剂43种；自拟成药12种。综合中国知网及中国医药网治疗CHB的中成药名称竟有171种之多，分别依次为胶囊47种、片剂（含糖衣片）35种、颗粒冲剂（含散剂）34种、丸剂（含微丸、蜜丸）28种、口服液或糖浆（含合剂）17种、注射液6种、膏剂2种、贴剂和栓剂各1种。此外，尚有众多厂家生产同一种类、名称的成药现象（如乙肝扶正胶囊123家，护肝片122家，乙肝解毒胶囊121家）；其公开或不公开药物组成的复方成药中，中药竟有200余味。上述较为庞杂的数据来看，一定程度上反映了我国在CHB中成药研发领域，成果显赫而丰厚，然另一方面中成药组成庞杂、种类繁多、名称重复的现状，却给我们提出如下思考：①是否在某种程度上反映了我国治疗CHB中成药研究领域，相对缺乏主导的研究方向？②大致相同的成药说明书介绍的主治、适应症，给临床医者在应用选择上增添了一定的盲性和难度，有方不随证之虞？③不少成药缺少中医适应证候的选择范围，似乎给人以重辨病而轻辨证之感，难免有悖于中医传统的诊治思想和辨证论治的基本特点？④众多的厂家生产同一品种成药，在体现该药临床疗效和使用率较高的同时，亦反映了单个厂家片面追求个体化经济效益的一面，而忽视了整合科技资源、发挥集团化效能的科学发展观理念？因此，我们认为，规范中成药治则分类，整合有效资源、集团协作、科技攻关，择选要药，研发治疗CHB的中成药拳头产品，并将有助于改善中成药分类相对混乱的状况。

2、治则功效多端，治疗方向弥散

综观检索的资料文献不难发现，治疗CHB中成药的中医治则治法多以复合为多，如清热解毒、补益肝肾、活血化瘀、健脾利湿、养阴柔肝、疏肝理气、化痰散结等等，往往2-3法重叠复合，鲜有独立治法；就“解毒”类中成药而言，有①清热解毒（贝多肝宁片，湖北中新药业有限公司；当飞利肝宁胶囊，四川美大康药业有限公司；复方垂盆草冲剂，上海诺生医药科技有限公司等）、②消解病毒（肝炎灵，常熟雷允上制药公司）、③清肝解毒（复方灵芝颗粒、江苏神华药业有限公司）、④活血解毒（朝阳丸，北京广大制药厂；肝复康蜜丸，华夏乙肝研究所）、⑤化瘀解毒（复方鳖甲软肝片，内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司）、⑥清化瘀毒（复方芪珠片，南京中医药大学药厂）、⑦祛（化）湿解毒（复方益肝灵片，北京双鹤现代医药技术有限责任公司；甘利泰，湖南千金湘江药业股份有限公司；龙茜颗粒，江苏省中医院）、⑧祛湿清热解毒（肝毒清糖衣片，梅州市中医院剂制）、⑨扶正解毒（复方冬草口服液，常州市传染病医院）、⑩泻火解毒（肝毒净颗粒，吉林省博维药业有限公司）等，尚有“祛除寒毒”、“清解疫毒”以及解毒与其他治法混合治法，可见枚不胜举，如此众多的“解毒”之法，孰主孰次？孰优孰劣？解毒药物以何为“君”？以何为“臣”？毒为何物？以何客观区别评价？医者难以作出判断，研究者亦未以微观揭示，而令人执惑。

此外，尚有从现代医学角度对其主治功效进行描述，如“降酶退黄，减轻肝细胞的损伤，促进肝功能的恢复”（甘利欣胶囊，连云港正大天晴药业有限公司）、“稳定肝细胞膜，减少肝细胞的损害，抗纤维化，减缓慢性肝炎向肝硬化进展”（双虎清肝颗粒，北京华神制药有限公司）、“降酶，降浊，调整机体免疫功能，改善代谢障碍、肝病症状及加速肝功能恢复”（肝速康胶囊，哈尔滨松鹤制药有限公司）、“消炎解毒，促使肝细胞再生与修复，降低转氨酶，抑制HBV-DNA复制和增强免疫功能”（肝炎灵，常熟雷允上制药公司）等；亦有将中西功效混而用之，如“清热解毒，活血利湿，降低谷丙转氨酶”（复方垂盆草糖浆，江西南昌桑海制药厂）、“保护肝细胞、清热利湿退黄、解毒降酶、免疫调节、抗肝纤维化”（乙肝清热解毒片，山东海森药业有限公司）等等，其不同或相同、相类的治法描述竟有100余种。

众所周知，现代医学对CHB治疗原则包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗等5个方面，并提出抗病毒治疗是关键[1]，而中医药虽然对CHB提出了“毒”、“瘀”、“湿”、“热”等主要病机理论[2]，在治则立法上却缺少相对统一、规范的治则方向。诚然，多法并存的现象一定程度上体现了中医“同病异治”灵活变通的特点及多法并治、殊途同归之优势，但几乎将中医治疗“八法”尽囊其中，从另一层面上却显示中成药治疗CHB方向的混乱，相对忽视了治疗的主导大法和治则主次；此外，中西功效混合抑或是中西医结合的“进步”，但中西医学治则理论体系的混用，亦有悖于传统的中医学基本特点，同时，亦会混淆临床医生及患者对药物功效说明书的解读。因此，笔者认为，制定治疗CHB中成药治疗方向和治则大法的框架，统一主治、功效和适应症及适用范围的表述，将有助于中成药治法分类的规范化、治疗方向的明确化、药物说明说书的标准化、医者临床择选用药的清晰化。

3、现代机理欠清，作用靶点未明

传统中医对中药发挥疗效作用机制的是通过“阴阳五行学说”、“八纲辨证”、“气血津液辨证”、“脏腑辨证”以及中药“四气五味”、“升降沉浮”、“药物归经”等理论进行综合概括、分析和演绎的推理，从朴素的哲学角度抽象性地进行了理论揭示；而随着现代中医药科学的发展，对中药的作用机理的分析已不再停留在传统中医理论的角度，已跨越性采用了现代药理方法，乃至逐渐与西医化学药物研究方法相一致。众多上市成药，一定都经历了药效学、药代动力学、主要有效成分、质量标准和制剂工艺标准的确定、以及必须经过临床试验的疗效检验，大多通过现代药理证实了中成药的作用及其功效，治疗CHB的中成药亦不例外。现代医学对CHB病毒药物主要有干扰素和核苷类药物（如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定）等，这些药物其主要成份、化学结构式明确，其在体内的吸收途径和时间、血药浓度、代谢脏器和代谢产物、清除半衰期时间亦十分清楚，故而发挥作用的药理机制和作用靶点已相对明确。如拉米夫定在药物说明上已显着描述到：拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐(L－TP），并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止，从而达到抗HBV作用。而中成药在药品命名时已含有传统中医功效之义，如乙肝热解毒胶囊（吉林修正药业）、速特乙肝复软胶囊（深圳市佳泰药业有限公司）、乙肝健片（青海三普药业）、乙肝宁冲剂（长沙九芝堂制药厂）、乙肝扶正胶囊（武汉健民集团随州制药）等等，但大多中成药在说明书上均仅以清热解毒、疏肝理气、活血化瘀、滋肾养肝……等传统中医功效和适应症的载述为主，缺乏其作用机制的介绍和描述，更缺乏明确的成份、体内的吸收和代谢途径，因而只能从宏观效应上描述该药的现代功效主治，如保肝、降酶、抗病毒等，但究竟通过何种物质、发挥作用机制的微观靶点却难以明确揭示。

自跨入21世纪以来，中医药国际化的进程得到了加快，中医药越来越多的得到国外医学界的关注和兴趣，其产品逐亦渐走向国际市场，新近，首个中药复方制剂“复方丹参滴丸”获得美国FDAⅡ期临床试验，意味着中国中成药的安全性和有效性以及质量控制标准第一次得到了全球最严格的药监机构FDA的认可。但遗憾的是，中医药目前在国际上仍然作为“替代医学”被部分人所接受，大多数中药及其产品也只能以“食品添加剂”而走出国门，这一难以逾越的“门槛”，虽与东西方不同医学体系和不同的异域文化有一定关系，但笔者认为，这与中成药难以明确的有效成份、体内代谢过程和发挥作用的微观靶点欠清晰相关。因此，我们认为，治疗CHB中成药，如何能明确其有效成份、有效部分及揭示作用的微观靶点，客观阐述其作用机制将是中成药研究领域亟待解决的重要课题，这对促进和加快中成药走向国际市场的速度和步伐具有重要意义。

4、毒副作用不详，相应研究缺乏

《黄帝内经》“素问?五常政大论”载述：“常毒治病，十去其七……无毒治病，十去其九”，意即中药有峻猛和平和的药性之分，常规药物，亦有一定毒性，使用时应注意中病即止，即便无毒性之药，亦不可滥用。近10年来，中药及其制剂的毒副作用逐渐得到广泛重视，国家食品药品监督管理局药品评价中心与国家药品不良反应检测中心于2004年创刊了《中国药物警戒》杂志，其中亦已陆续报道中成药的不良反应，如姜氏较早在该刊物报道了牛黄解毒片引起慢性砷中毒[3]，表明从国家层面上已认识到中成药的毒副作用不容忽视。新近，亦有不少学者对中成药的副作用进行了研究总结[4-5]，使人们逐渐改变了中成药“安全无毒”的错误观点。此外，曾经认为对病毒性肝炎有效的“茵栀黄注射液”（山西太行药业股份有限公司，因陕西省志丹县医院发生4名新生儿不良反应、1名死亡而被卫生部2008年下文停止使用[6]，可见，治疗CHB的中成药亦存在严重不良事件。有学者对中成药说明书整理发现，不良反应多表述为“轻微的胃肠道反应”、“过敏反应”，有的仅写“尚不明确”，对禁忌症的描述则更为简单，如“对本品过敏或有严重不良反应者禁用”[6]，如此描述难以准确反映毒副作用所导致的不良反应范围和程度。西医的化学药物其说明书上几乎皆有“不良反应”、“禁忌”、“注意事项”、“孕妇及哺乳期妇女用药”、“儿童用药”、“老年用药”、“药物相互作用”、“药物过量”、“药理毒理-临床安全性资料”等明确载述，表明均经过严格的相关研究，仅管上市中药经过实验动物的急、慢性毒性试验和临床Ⅰ期安全性评价及Ⅱ-Ⅲ期临床试验的不良事件监测，但对其毒副作用的微观研究仍然相对缺失，缺少与化学药物相类的研究资料。新近，逐渐有学者提出[6-8]，相关主管部门应加大对药品生产企业执行GMP的检查力度，完善药品说明书统一标准；企业应加强药品改进工艺，提高质量控制标准；相关机构应加快中成药含毒活性药理成分的研究、开展非法添加物检测技术研究，加强配伍禁忌、饮食禁忌及禁忌症的研究；临床应合理应用中成药，加强对不良反应及药物相互作用的监测与研究；以及逐渐完善对中毒的物质基础、作用机制、临床表现、解毒措施、急救方法、防治措施等研究。因此，笔者认为，客观评价和描述治疗CHB中成药毒副作用，完善相关研究资料，规范功效、主治、适应症、不良反应、禁忌、注意事项……等说明书格式和内容，将有助于中成药产品规范化和标准化，并逐渐走向国际化。

总之，在中医药防治CHB的研究领域，中成药的不断研发在拓宽了治疗思路、寻求新法新药等方面取得了丰硕的成果，将临床行之有效的名医、经验效方在汤剂的基础上进行剂型改革并开发为成药制剂而广泛应用于临床无疑是对传统中医精粹的最好继承和发扬。现近，随着现代科技的迅猛发展，中医药逐渐走向标准化和国际化步伐亦得到了加快，中成药的沿用历史悠久，治疗CHB的中成药疗效肯定，但如何择优汰劣，使中医治疗CHB成药制剂得到进一步的推广并得到国际的广泛认可，我们认为，应统一CHB中成药的治则分类，明确治疗的主导方向，规范药物说明书内容及其表述，加强制剂工艺改进，提高质量控制标准，进一步明确发挥作用的有效部分和有效成分，完善药理、毒理研究资料，揭示并阐述药物作用机制的微观靶点。我们相信，随着我国广大中医药及相关学科工作者的不断努力和对CHB临床、药学、药理、药物化学、制剂的研究深入，以及对中成药研究标准化、规范化的进一步实施，将会使治疗CHB的中成药制剂活跃在国际CHB的防治研究领域及临床“舞台”。