解读cNCCN胃癌指南

在对2009版NCCN胃癌临床实践指南的更新讨论中，专家组仍首先指出，胃癌的治疗框架建立在多学科协作以及对疾病正确评估、分期的基础之上。首先以循证医学为依据，以影像学结合内窥镜以及系统检查等多种手段初步确诊胃癌，之后进行分期诊断，并在整体规划后，再细化治疗决策。

【概述】

对于早期胃癌，2009版指南将T1分期又细化为T1a和T1b，原位癌(Tis)或T1a期胃癌可以采用内窥镜下黏膜切除术或可仅行手术治疗;局部进展期胃癌可考虑通过腹腔镜评估腹膜播散状况进行更确切的分期，再采用合适的治疗手段。

对于根治性手术治疗，中国专家仍然推荐D2式手术(远端胃癌根治术)作为局部进展期胃癌患者的标准术式。目前仍没有证据表明手术切缘4cm优于5cm，所以仍推荐肿瘤距手术切缘以5cm为佳。2009版指南仍强调，手术治疗后应再次评估患者的状况，根据患者分期、手术模式以及术后恢复情况来选择治疗手段。早期胃癌合并幽门螺旋杆菌(Hp)者术后应进行清除Hp感染的治疗(图1、2)。

【新辅助治疗】

对于围手术期治疗，2009版指南仍推荐胃癌切除术前进行新辅助治疗，MAGIC研究奠定了术前新辅助化疗在可切除胃癌患者治疗中的标准治疗地位。而有关化疗方案的选择，除去ECF(表柔比星+顺铂+5-FU)方案以外，从Real-2研究结果可以得知，其他改良方案，如ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)、EOF(表柔比星/奥沙利铂/5-FU)、EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)也是很好的选择。

【术后辅助治疗】

对未接受新辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期胃癌建议术后辅助化疗

但对于术前未接受ECF方案或其他改良方案的新辅助化疗患者，术后是否应该接受辅助化疗，则长期存在争议。日本的JCOG研究，S-1单药作为Ⅱ~Ⅲ期胃癌采用统一D2根治术后的辅助化疗方案，与单纯手术组比较，术后辅助化疗患者3年生存率提高了10％。但术后单纯辅助化疗能否获益尚未得到西方共识。2008年公布了两篇荟萃分析结果，纳入的临床随机试验以及病例数分别为15项、3212例和23项、4919例。结果显示，与单独手术相比，术后进行辅助化疗的患者3年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势。

2009年最新公布了一项纳入12项RCT研究的、关于胃癌D1以上根治术后患者辅助化疗的荟萃分析结果，术后辅助化疗较单独手术可降低22％的死亡风险。该荟萃分析中仅4项为日本研究，其余8项均为欧洲研究，由于纳入标准严格，排除了仅含T1期患者的研究，以及仅进行D0手术的研究，与目前临床实践相符，结果较为可信，且更具有指导意义。

因此，对于术前未接受ECF方案或其他改良方案新辅助化疗的Ⅱ期/Ⅲ期患者，中国专家组认为，术后仍应接受辅助化疗，而这一观点也初步得到美国专家的认可。

但由于各项术后辅助化疗的荟萃研究所纳入的辅助化疗方案繁杂，目前尚不得知术后的标准辅助化疗方案。可参照MAGIC研究模式选择在晚期胃癌中安全有效的方案，以氟尿嘧啶类药物联合铂类为主，如ECF方案、改良的ECF方案，顺铂或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物等，而对于分期较早、老年患者可以采用氟尿嘧啶类口服药作为单一药物辅助化疗。同时，可鼓励患者参加临床研究，探讨最佳的治疗方案和模式，并通过大规模随机对照研究进行验证。

对D0/D1术后胃癌患者建议术后辅助放化疗

美国的INT116研究，奠定了术后辅助放化疗的作用。但该试验所纳入的病例中90％以上接受了D0/D1切除术，而D2根治术与D0/D1术后复发和转移模式有所不同。美国报道常规施行D0/D1胃癌根治术，术后残胃及手术野淋巴结复发率高达72％;荷兰报道D1根治术后手术野局部复发导致的病死率高达36％，而D2根治术则降至27％;日本、韩国和中国的临床随访资料中，D2根治术后残胃或区域性淋巴结复发仅占25％左右，以腹膜播散及淋巴结转移为主，是最主要的预后影响因素。

这些临床观察的结果说明，D2根治术后局部复发并非主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨。而韩国学者在2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠肿瘤研讨会上报道了D2式术后胃癌患者的随机对照临床研究结果。该研究中一组采用XP方案(卡培他滨+顺铂)联合放疗，一组为单纯XP方案辅助化疗。会上初步报道了两组治疗的安全性比较，但对于生存方面的差异还需要继续随访，相信在未来的两三年会有结果公之于众。

就目前对于D0/D1术后(目前我国仍多采用此术式治疗)的胃癌患者，可以采用术后放化疗，否则采用术后辅助化疗

【晚期胃癌姑息化疗】

FP方案为2B类推荐以此为基础的三药联合毒性较大

在复发或转移的晚期胃癌患者中，Karnofsky(KPS)评分≥60或ECOG全身状态评分≤2者，应考虑接受姑息化疗。FP(5-氟尿嘧啶静脉注射+顺铂)方案可带来20％~30％的客观缓解率(RR)和8~9个月的总生存期(OS)，基于国内的基本医疗保险的限制，此方案仍作为2B类推荐方案之一。在此方案中加入表柔比星(ECF方案)或多西他赛(DCF方案)，RR可增加约10％~20％，OS增幅在1~2个月，但三药联合方案治疗胃癌的不良反应发生率较高。

XP方案成为2A类推荐

ECF方案中的顺铂和5-FU可分别被奥沙利铂和卡培他滨所替代。2008年发表在《新英格兰医学杂志》上的REAL-2研究用2×2析因分析对比了ECF方案及其三种替代方案的疗效。结果显示，EOX方案治疗者的OS最长(11.2个月)，并显著优于ECF方案的OS(9.9个月)。ML17032研究再次表明，XP(卡培他滨联合顺铂)方案在RR、无进展生存(PFS)和OS方面可能具有一定优势。而国内的一组临床试验结果也证实了XP方案在中国胃癌患者中的疗效和安全性，因此以卡培他滨替代5-FU联合顺铂在2009中国版指南中被作为2A类推荐方案。

多种治疗选择作为2B类推荐

一项随机对照研究证实，5-FU联合奥沙利铂与联合顺铂等效，但安全性更好。DCF虽较CF方案改善了RR和OS，但毒性明显增加，而紫杉醇的疗效与多西他赛相似而骨髓毒性较低，因此以紫杉醇为基础的联合方案也是晚期胃癌化疗选择之一。其他的选择还包括伊立替康等，这些选择尚需要扩大临床验证，目前仅作为2B类推荐。

S-1未被推荐用于晚期胃癌

口服氟尿嘧啶制剂S-1，以5-FU的前体药物替加氟为有效成分，在美国进行的随机对照研究中，虽然结果未能显示S-1联合顺铂较5-FU联合顺铂具有更佳疗效和生存优势，但安全性更好，需进一步探讨其最佳剂量及临床疗效。国内S-1上市前的临床研究也初步显示，S-1联合顺铂优于FP方案，与日本的临床研究结果相似。但由于S-1目前还没有在我国上市，尚待更多的临床应用实践体会和更多临床研究验证其疗效，所以国内专家在此版指南中并未推荐其应用于晚期胃癌患者。

纵观目前多种化疗方案，对复发转移性胃癌的有效率维持在35％~45％，PFS约为4~6个月，OS为9~11个月，并未取得突破性进展，所以仍推荐和鼓励胃癌患者参与临床研究，特别是未来参与靶向药物、新的优化方案和个体化治疗。

【展望】：靶向药物和个体化治疗

联合不同靶向药物的方案可能改变现有治疗标准

肿瘤学界已开始尝试以多种靶向治疗方案用于胃癌。部分靶向药物的类别如表皮生长因子小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，目前来看对胃癌无效。近期研究中贝伐单抗联合改良的DCF方案(FOLFOX方案联合低剂量的多西他赛)治疗晚期胃癌，RR、PFS和OS分别为64％、12个月和16个月，令人印象深刻。

已知约50％的胃癌表达人类表皮生长因子受体2(HER2)，以该受体为靶点的曲妥珠单抗联合化疗的研究近期已取得结果。国内也有数项研究正在探索XP方案联合不同靶向药物(包括西妥昔单抗、贝伐单抗等)的疗效。我们相信，这些研究在不远的将来可能会产生改变现有胃癌治疗标准的新突破。

新方案的优化选择和肿瘤标志物成研究热点

对于新方案的优化选择，如以紫衫类药物为基础的两药联合，每周给药或每两周给药，也成为晚期胃癌的治疗研究热点之一。最重要的是已有部分研究开始尝试以个体化治疗模式治疗胃癌，例如核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC-1)、微管蛋白等分子标志指导铂类、紫杉类药物的化疗，胃癌组织中胸苷酸合成酶(TS)、胸苷磷酸化酶(TP)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达水平指导氟尿嘧啶类药物的应用等，以及目前尚未得到大家共识的、有临床指导意义的肿瘤标志物，但相信未来一定会产生，从而真正实现个体化治疗的目标。