第3代EGFR-TKIs:T790M突变非小细胞肺癌曙光

导语：第1代EGFR-TKI对EGFR基因突变的晚期非细胞肺癌（NSCLC）有较好的疗效，其效果优于化疗，然而大部分患者10个月左右出现获得性耐药，60-70%的耐药与T790M有关。第3代EGFR-TKIs的出现，给T790M突变NSCLC带来了曙光。广东省中医院肿瘤科杨小兵

编译：广东省中医院肿瘤科 杨小兵

来源：医学界肿瘤频道

众所周知，60-70%的TKI耐药与T790M突变有关。第三代EGFR-TKI能同时抑制EGFR及T790M，其代表药物是AZD9291及Rociletinib (C01686)，两药对EGFR突变和/或T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均有效。今年4月发表于《新英格兰杂志》的两篇文章报道了第三代EGFR-TKI在第一、二代TKI耐药后晚期NSCLC的作用，两个研究的设计基本一致，下面对其结果进行解读：

1.AZD9291

来自美国达纳法博癌症研究所的 Pasi A. Janne等[1]将253例影像学诊断的、先前 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者纳入I期研究，剂量递增组 31 例、5 个剂量扩增组 222 例，用药方案是每日一次 20~240mg 的 AZD9291。结果发现，整体客观反应率（ORR）为 51%。亚组分析发现，T790M突变阳性的ORR为61%，而T790M突变阴性为21%；T790M突变阳性组的疾病无进展生存时间（PFS）为9.6个月（部分尚未达到），T790M突变阴性组为2.8个月。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件有腹泻（47%）、皮疹（40%，1、2度）、恶心、食欲减退。此研究证实AZD9291治疗TKI耐药NSCLC疗效显著，后续研究的最佳药物剂量为80mg/天，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。

2.Rociletinib (CO1686)

同样来自美国的Lecia V. Sequist等[2]将130例接受TKI进展的EGFR突变NSCLC纳入I/II期研究，同时验证药物两种不同形式的制剂的疗效，57例接受自由基形态的Rociletinib（剂量150mg~900mg bid），73例接受溴化盐形态的Rociletinib（剂量500mg~1000mg bid）。结果发现，T790M阳性患者的ORR是59%，T790M阴性患者的ORR为29%。T790M阳性组的PFS为13.1个月，T790M阴性组为5.6个月。最常见剂量限制不良事件是高血糖症（22%，3级），其机制可能与Rociletinib干扰类胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)有关；剂量增加时心电图出现无症状长QT综合征，其他不良反应包括腹泻、乏力，未见皮疹等皮肤毒性。Rociletinib治疗EGFR突变T790M阳性NSCLC患者可带来持续的缓解，且耐受性良好。

目前已证实第三代EGFR-TKIs对第一、二代TKI治疗耐药后NSCLC有较好的效果（特别是T790M阳性者），下一步将比较其与铂类为基础双药方案的疗效。此外，目前正进行相关研究比较第三代与第一代TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC的疗效，其结果拭目以待；第三代与第一代TKI治疗的序贯顺序也将在以后的研究进一步探讨。第三代TKI的成功说明针对耐药的特殊靶点（如T790M）进行抑制有助于克服耐药，以后也将继续研发其他针对耐药机制（MET扩增、HER扩增、PI3CA、EMT及BRAF突变）的相关药物。

外周循环肿瘤细胞（CTC）DNA检测T790M突变有助于筛选出第三代TKI的优效人群，血浆检测T790M具有很好的敏感性，特异性较好，有助于避免再次活检，其结果仍需前瞻性研究证实。AZD9291和Rociletinib孰优孰劣，T790M阳性患者中，二者ORR相近（61% VS 59%），目前的数据显示Rociletinib的PFS稍长，但由于AZD9291部分患者的PFS尚未达到，因此暂时未能定论，仍需“头对头”的多中心研究进行比较、验证。

参考文献：

1.Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699.

2.Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1700-1729.