环磷酰胺在狼疮性肾炎上的运用

环磷酰胺是系统性红斑狼疮治疗的基本药物?目前仍被广泛使用。CTX在系统性红斑狼疮治疗中的有效性已经被很多临床试验证实,但CTX同时存在多种副作用?包括感染、性腺抑制和恶性肿瘤等?使其在临床应用中往往难以达到最佳的疗效和副作用平衡点。由此产生了多种不同的治疗方案以及新的可能替代CTX的药物。

1、传统的CTX治疗方案

治疗系统性红斑狼疮的对照研究开始于上世纪60年代,最初小样本量的研究证明虽然口服CTX较口服强的松长期复发率低,但疗效较后者无显著提高。

美国国立卫生研究院进行了一系列关于CTX治疗SLE的临床对照试验,其结论认为间歇静滴环磷酰胺冲击治疗在控制肾脏病变进展、诱导病情缓解和保护肾功能方面明显优于单独应用强的松,从而奠定了CTX作为SLE治疗重要药物的基础。

Austin等研究发现IV-CTX和口服CTX相比,疗效无明显差异,但出血性膀胱炎、肿瘤等副作用的发生率明显降低。故目前临床多采用IV-CTX方案治疗SLE,普遍应用的标准治疗方案为NIH方案,该方案分为6个月的诱导期和2年维持期。诱导期包括6 至7个月IV-CTX 1次/月，单独或联合静脉使用甲强龙（口服糖皮质激素常被用来替代6个月的甲强龙静脉使用）。维持期治疗是每3个月1次IV-CTX，连续2年，或是疾病缓解后再继续治疗1年。

这个方案并非对所有病人都有效。在NIH研究中25％患者出现肌酐倍增。此外非洲裔美国人对CTX的治疗反应较高加索人差。

2、CTX治疗的副作用

IV-CTX治疗后即时出现的副作用包括恶心、呕吐、乏力和脱发（通常是发稀而不是斑秃）。恶心呕吐可用止吐药预防性治疗，包括昂丹司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等，5-HT3拮抗剂联合地塞米松较单独治疗疗效好，对于严重恶心呕吐的治疗二代5-HT3拮抗剂帕洛诺司琼联合地塞米松较一代5-HT3拮抗剂昂丹司琼、多拉司琼联合地塞米松疗效好。

严重迟发性恶心呕吐的预防可用氯丙嗪、5-HT3拮抗剂、地塞米松，三者疗效相当。乏力是CTX治疗患者最常见的主诉，通常与贫血或脱水无直接相关。其他非即时出现的较严重副作用包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀和恶性肿瘤。

CTX所致的骨髓抑制往往和剂量相关?多表现为白细胞减少，但很少低于1 ×109/L。此时不主张用粒细胞集落刺激因子，因为它可能导致狼疮活动。出现骨髓抑制或肾脏损害时应及时减少CTX的剂量，如果细胞减少（中性粒细胞计数2 000/μL或者血小板计数100 000/μL发生在下一次IV-CTX之前）那么需等待血细胞恢复正常后再进行下一次治疗。如果下一次IV-CTX时间已到，但血细胞减少再次发生，那么CTX剂量应减少25％（骨髓穿刺等辅助检查证明血细胞减少为SLE所致者除外）。如果出现肾脏损害，血肌酐在250-500μmol/L，CTX剂量宜减少25％，血肌酐大于 500μmol/L，CTX剂量宜减少50％。

SLE患者本身易于发生感染。既往认为CTX的使用更易于诱发和加重感染。近来一项研究显示SLE患者感染发生率为29％，肺部疾病、糖皮质激素剂量及抗疟药的使用与SLE感染呈独立相关，但免疫抑制剂的使用?包括CTX、硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯，没有使大肠杆菌、金葡菌、结核杆菌及肺炎链球菌等主要感染的风险增加，该研究认为曾接受过抗疟药治疗的患者不易发生感染。

性腺抑制是CTX非常严重的一个副作用。在女性患者中一项多重线性回归分析显示，CTX对性腺的毒性与年龄、种族、病程期限以及SDI呈线性相关，其中年龄是决定性因素，非白种人更易出现性腺损害，患者的年龄越小，病程越短，基础SDI越低，毒性损害作用相对就越小。在男性患者中?绝大部分患者精子生成不受影响?肌注睾酮对生殖能力有保护作用。

SLE患者的出血性膀胱炎既可能是SLE疾病本身所致也可能是所使用的免疫抑制剂如CTX的不良反应。CTX对泌尿道上皮的毒性作用主要由它的代谢物丙烯醛所致。美司钠可以和丙烯醛结合，所以应用CTX同时予以美司钠和大量水化可减少CTX对膀胱的毒性作用。

然而一些出血性膀胱炎与BK病毒有关，西多福韦抗病毒治疗有效。有病例报道称高压氧对难治性出血性膀胱炎亦有效。但SLE患者发生肿瘤究竟是CTX所致，还是SLE本身所致或者是二者共同的作用结果?有待于进一步深入的研究。

3、低剂量、短疗程

CTX低剂量方案治疗SLE为IV-CTX500mg，每两周1次，共6次，维持期予硫唑嘌呤口服治疗。Houssiau等将90例SLE患者随机分成两组，诱导期分别予低剂量方案（IV-CTX500mg每两周1次共6次）和传统方案（IV-CTX 1次/月共6个月，之后每3个月一次，共2次），维持期所有患者均予AZA口服，同时合用糖皮质激素，低剂量组和传统方案组肾脏缓解率分别为71％和54％，差异无统计学意义，后者严重感染数是前者的2倍。随访73个月后，低剂量方案组较传统方案组终末期肾病或血肌酐升高1倍的发生率没有明显增加，两种方案疗效相当，治疗早期6个月内血肌酐及尿蛋白显著下降的患者预后较好。

随访10年后低剂量组死亡率、持续血肌酐倍增和终末期肾脏病发生率比较无差异。这可能与此试验中SLE患者主要为高加索人有关。大部分患者此时还在口服糖皮质激素、免疫抑制剂、降压药治疗。

4、大剂量CTX

大剂量CTX治疗SLE的方案为IV-CTX50mg/kg，连续4d。大剂量CTX治疗SLE的方案源于再生障碍性贫血的治疗。

有学者对多例异基因骨髓移植后长期存活的AA患者进行骨髓检查，发现其骨髓细胞为自身来源，而非移植体来源，说明治愈这些AA患者的不是骨髓移植，而是先期大剂量CTX的预处理。于是接下来就进行了大剂量CTX治疗AA患者的临床试验结果是成功的。

之后大剂量CTX就被应用于包括SLE在内的一些自身免疫性疾病的治疗，其机制在于正常造血干细胞表达高水平的醛脱氢酶?能抵抗大剂量CTX的作用而存活而那些异常激活的产生自身免疫反应的淋巴细胞则会被CTX完全清除。

于是患者的免疫系统得以重建?重新获得正常的免疫耐受。对于传统方案治疗无效的难治性SLE患者可以考虑大剂量方案治疗。

Petri等在之前的研究中已经证实大剂量IV-CTX治疗的安全性，一般副作用包括暂时性脱发、恶心、短时期不发育和伴发热的嗜中性粒细胞减少，患者仍普遍可以耐受（血小板低于10 × 109/L有出血倾向者，可输注血小板、红细胞压积小于或等于25％，可输注红细胞悬液。

免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥（CB1348）、甲氨喋呤及环孢素等，对SLE的治疗均有效，其中以CTX疗效更佳。美国国家卫生研究院用CTX长期疗效的观察发现：

（1）CTX冲击的疗效比单用泼尼松组、AZP组、口服CTX组等都好，CTX冲击 + 常规剂量泼尼松疗法对SLE肾功能及存活率均有明显改变；

（2）CTX冲击较长期口服CTX副作用少（包括白细胞下降、感染、出血性膀胱炎、性腺抑制及并发肿瘤等）；

（3）年轻患者对CTX的疗效好于年龄＞30岁的患者。

目前认为CTX冲击 +激素是治疗活动性红斑狼疮（LE）肾炎的最佳方案，治疗重型狼疮肾炎（LN）的主要药物为CTX而非为激素，用激素冲击而无细胞毒类药物的治疗对Ⅳ型LN是无效治疗的新概念。可见免疫抑制剂，尤其是CTX对较重SLE治疗的重要性，但目前国内对激素重视有余，对免疫抑制剂却采用不力，原因是怕副作用，其实如CTX，国人对它的耐受性远较西方人高，西方人用后出血性膀胱炎发生率高达10％-15％，而国人仅1％，又如对全血减少者，因病人骨髓造血功能一般正常，故只要严密观察，仍可使用。环孢素对某些激素依赖或耐药SLE有一定疗效。对LN疗效较好，能早期缓解症状及蛋白尿，连续治疗3-4个月，剂量可逐渐递减（初量2.5mg/kg/d)），于停药前半月给予CTX冲击，可减少停药后的复发。但因它毒性大、价昂，故一般不作为SLE治疗的首选药物，但对用CTX治疗无效或不能耐受者较为适用。