脑转移瘤治疗的循证

1、虽然较早的国内报道称脑转移瘤仅占颅内肿瘤的3.5％~10％[1];但近来有国外报道指出脑转移瘤的发病率可高达原发性脑肿瘤的4~5倍，已成为威胁人类健康的重要疾病[2]。因此，优化脑转移瘤的治疗方案对延长患者的生存期和改善生存质量具有重要意义。近来，美国神经外科医师联合会(the American Association of Neurological Surgeons, AANS)和神经外科医师大会(the Congress of Neurological Surgeons, CNS)的联合肿瘤分会组织了从事脑转移瘤治疗的显微外科、立体定向外科、放射治疗、药物治疗等学科的专家，在利用Medline等数据库对1990-2008年间、少数追朔到1970的相关文献系统复习的基础上，制订出2010年AANS/CNS《脑转移瘤治疗的循证医学指南》(以下简称《指南》)。该《指南》共分为八个部分，涵盖了全脑放疗、手术切除、立体定向放射外科治疗和化疗在新诊断的脑转移瘤治疗中的作用，复发性和/或进展性脑转移瘤的治疗，预防性抗癫痫药物的应用，激素治疗以及新疗法的应用等诸多方面[2-3]。该《指南》对脑转移瘤的规范化治疗具有参考价值，现解读如下。

2、 指南中证据分类和推荐力度

2.1 证据来源分为3类 ①Ⅰ类 由一项或一项以上、设计良好的随机对照临床试验或荟萃分析提供的证据;②Ⅱ类 由设计良好的临床观察及同期对照提供的证据;③Ⅲ类 专家意见、个案分析或历史对照研究[3]。

2.2 推荐力度分3种 ①积极推荐(1级) 具有高度的临床可信度、普遍接受的治疗原则;②建议采纳(2级) 有临床可信度的治疗方法和技术;③慎重考虑(3级) 临床效果尚不确定的治疗策略[3]。

3、指南细则

3.1 全脑放疗在新诊断的脑转移瘤治疗中的作用

3.1.1 适应症 主要适用于新诊断的、适合手术切除的成人单发脑转移瘤，但本《指南》的建议不适用于对放疗相对敏感的小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤、生殖细胞瘤和多发性骨髓瘤 [4]。

3.1.2 手术切除+全脑放疗(whole brain radiation, WBRT)优于单纯WBRT，在改善肿瘤的初始转移灶控制率和总体控制率方面也优于单纯手术切除(Ⅰ类证据)[4]。《指南》积极推荐对全身功能状态良好(生活自理、卧床时间小于50％)、颅外病灶局限者行手术切除+术后WBRT，但对于功能状态评分差、处于癌症晚期或有多发性脑转移瘤者予以手术切除+WBRT的证据不足(1级)[4]。

3.1.3 “标准”WBRT剂量/分割(30Gy/10次)与生物等效剂量(如39Gy/10次)相比，在患者的中位生存期、局部肿瘤控制情况或神经认知功能变化均无明显差异(Ⅰ类证据)[4]。

3.1.4 目前尚无足够的证据表明需要根据肿瘤的病理类型选择WBRT的剂量/分割方案[4]。

3.2.手术切除在新诊断的脑转移瘤治疗中的作用

3.2.1 适应症 新诊断的、适合手术切除的成人单发脑转移瘤[5]。

3.2.2 手术切除+WBRT与单纯手术切除相比，前者在转移瘤初发部位和全脑的病变控制方面均优于后者[5](1级)。

3.2.3 手术切除+WBRT与立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)±WBRT均为有效的治疗策略，患者的生存率基本相同。然而，SRS对直径3cm、具有明显占位效应(中线移位1cm)肿瘤的治疗效果尚未得到证实(2级)[5]。《指南》认为，对单发脑转移瘤患者，如果一旦发现远隔部位的新发转移灶便及时予以补救性SRS治疗，则单独SRS与手术切除+WBRT治疗在改善患者的功能和生存率方面的效果相当(3级)[5]。

3.2.4 国内经验 有作者提出，对于大于2cm的病灶的脑转移瘤，只要有手术适应症应首选手术治疗[6]。这是因为：⑴脑转移瘤多位于灰质和白质的交界处，位置浅，手术操作简单，并发症少，术后恢复快;⑵对于多发病灶，如责任病灶相邻近也可以考虑经一次开颅手术切除;⑶手术治疗不仅可延长患者寿命、提高生活质量，对以转移瘤为首发表现者还可明确病理诊断，从而推断出原发病灶、指导系统的综合治疗[6]。还有作者在手术切除的102例单发脑转移瘤患者回顾性分析的基础上提出，与改善预后相关的因素包括年龄小于65岁、无颅外转移、原发灶得到控制、患者KPS评分≥70、肿瘤病理为非小细胞肺癌以及立体定向放射外科治疗[7]。

3.3 SRS在新诊断的脑转移瘤治疗中的作用

3.3.1 适应症 新诊断的、最大直径小于3cm、占位效应轻微(中线移位小于1cm)的成人实性脑转移瘤 [8]。

3.3.2 SRS+WBRT与单纯WBRT的比较表明：①对单发脑转移、KPS≥70分的患者，单次SRS+WBRT与单纯WBRT相比，前者能够显著延长患者生存期(1级);②对1~4个脑转移灶、KPS≥70分的患者，单次SRS+WBRT在肿瘤的局部控制和患者的功能状态维持方面均优于单纯WBRT(1级);③对有2~3个脑转移灶的患者，单次SRS+WBRT与单纯WBRT相比，前者能够显著延长患者生存期(2级);④对单发或多发脑转移、KPS70分的患者，单次SRS+WBRT在改善患者的生存期方面优于单纯WBRT(3级) [8-9]。

3.3.3 SRS+WBRT与单纯SRS对改善患者生存期的效果相当(2级)，但有Ⅰ类证据表明SRS+WBRT能降低远处复发;故《指南》建议对仅接受SRS治疗的患者进行定期监测，以便能够及早发现局部和远隔病灶复发、尽快予以补救性治疗[8]。

3.3.4 手术切除+WBRT与SRS±WBRT均为有效的治疗策略，经两种方案治疗的患者生存期相近;但SRS对体积较大(3cm)或具有明显占位效应(中线移位1cm)病变的治疗效果尚无循证医学依据(2级)[8]。

3.3.5 单纯SRS与单纯WBRT均为治疗脑转移瘤的有效策略，但单纯SRS在转移灶少于3的患者生存期延长方面要优于WBRT(3级)[8]。

3.3.6 国内经验 钱伟等[10]在总结伽玛刀治疗780例脑转移瘤的基础上提出：①以肿瘤平均直径3 cm，最大直径≤4 cm为宜;②绝大部分患者可一次完成治疗，一次治疗4个病灶以内为宜;③对于转移瘤直径小于2cm者，一次可治疗6～8个病灶;④对转移瘤病灶较多、肿瘤体积较大的患者可以分次治疗;⑤治疗前有颅内高压者不能完全视为禁忌证，可以在使用甘露醇和激素的同时进行治疗。沈光建等[11]认为，对合并使用地塞米松及甘露醇反应良好的脑转移瘤采用放射外科治疗的效果较好，并建议将其作为选择病例和判断预后的一个粗略而实用的标准，尤其是对无法获得病理诊断者。

3.4 化疗在新诊断的脑转移瘤治疗中的作用

3.4.1 适应症 适用于新诊断的成人脑转移瘤，但本《指南》的建议不适用于对化疗非常敏感的生殖细胞瘤的脑转移灶[12]。

3.4.2 WBRT与化疗的比较 《指南》提出，卡铂、氯乙基亚硝脲类、替加氟和替莫唑胺进行的四项Ⅰ类临床研究均表明，WBRT后常规应用化疗对患者延长生存期无帮助，不推荐采用[12]。然而，《指南》还强调，在制定个体化治疗方案时需要注意以下两点：第一，目前所收集的绝大多数资料仅限于非小细胞肺癌和乳腺癌，所以不除外其他病理类型的肿瘤能在WBRT+化疗的方案中获益;第二，部分临床试验表明WBRT时同期化疗可提高治疗反应率，特别是非小细胞肺癌患者，故此方面的临床试验值得鼓励[12]。

3.5. 复发性/进展性脑转移瘤的再治疗

3.5.1 适应症 曾接受WBRT、手术切除和/或放射外科治疗的成人复发性/进展性脑转移瘤，即初次治疗后转移瘤又在脑内初发部位和/或其它部位复发或增大者[12]。

3.5.2 治疗方法的选择 《指南》建议应根据患者的全身功能状况、疾病程度、原发癌的类型、转移瘤大小和数目、病灶部位以及首次治疗方案的效果制定个体化治疗方案，如选择支持疗法、手术切除、相对较缓和的化疗方案或再次放疗(WBRT和/或SRS)等(3级)[13]。

3.6 预防性抗癫痫治疗在脑转移瘤治疗中的作用

3.6.1 适应症 未曾出现过癫痫的成年实性脑转移瘤患者[14]。

3.6.2 《指南》认为，对此类患者并不建议常规应用抗癫痫药物(3级)[14]。

3.7 激素在脑转移瘤治疗中的作用

3.7.1 适应症 诊断为脑转移瘤的成人[15]。

3.7.2 根据情况选择激素治疗 ①无症状、无占位效应的脑转移瘤患者无需激素治疗。②有占位效应但症状轻者可以慎重考虑使用皮质类固醇激素以暂时缓解症状，推荐的地塞米松起始剂量为4~8mg/d(3级)。③脑转移瘤继发颅内压增高和脑水肿、症状严重者，建议使用16mg/d或更大剂量的地塞米松(3级)[15]。

3.7.3 激素类型的选择 《指南》认为地塞米松为最佳选择(3级)。

3.7.4 激素的给药时间 应在充分理解长期应用激素的副作用的基础上制定个体化治疗方案，一般应在2周左右逐渐减量，对有症状者时间可稍长(3级)[15]。

3.8. 新疗法在脑转移瘤中的作用

3.8.1 新型放疗增敏剂 虽然一项大样本前瞻性随机对照研究亚组分析结果显示早期应用莫特沙芬-钆(motexafin-gadolinium, MGd)能增加放疗敏感性而延缓患者神经症状的进展，但《指南》认为常规使用MGd的证据并不充分(2级)[16]。

3.8.2 间质内治疗 由于缺乏足够的循证医学证据，故新型的或现有的间质内放疗、化疗和/或其他间质内治疗方法尚有待于进一步研究[16]。

3.8.3 新型化疗药物 替莫唑胺联合全脑放疗对黑色素瘤脑转移灶治疗有效(2级)[16, 17];替莫唑胺或福莫司汀(fotemustine)也能使部分脑转移瘤患者获益(3级) [16]。

3.8.4 分子靶向药物 《指南》认为，表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼(gefitinib)可用于非小细胞肺癌脑转移瘤的治疗(3级)[16]。

4、结语

近年来，脑转移瘤的发病率日益增高。究其原因可能与如下因素有关：⑴环境因素的影响及老龄化社会的步入使人群肿瘤的总体发病率升高;⑵可能与医疗水平的提高使肿瘤患者的寿命得以延长，从而有足够的而时间形成症状性脑转移灶;⑶影像技术的改进使无症状的脑转移灶检出率提高等。虽然全脑放疗、手术切除、立体定向放射外科治疗、化疗和新兴疗法等综合治疗手段在患者症状的缓解和生存期的延长方面发挥了积极作用[4-12, 16, 20, 21]，但由于患者的个体差异较大、治疗依从性较差等诸多因素的影响，常无脑转移瘤治疗的指南性文件。AANS和CNS的联合肿瘤分会系统回顾文献的基础上提出的本《指南》对临床脑转移瘤个体化方案的治疗具有重要参考价值，当然也需要在临床实践中不断验证和改进。