额颞叶痴呆患者应该了解的常识

额颞叶痴呆也是较为常见的一种认知障碍，近年来就诊率也不断提高。由于较阿尔茨海默病（俗称老年性痴呆）和血管性痴呆相比，该病的发病年龄较早，相对而言对患者个人及家庭的负担更为沉重，有必要在此就该病的一些基本概念作一介绍。

广义的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）亦被称为额颞叶退行性变（frontotemporal lobe degeneration，FTLD），是一组以行为和人格改变、失语为特征性表现的疾病。根据美国的流行病学调查和病理学分类，额颞叶退行性变是仅次于阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）的第三种痴呆类型。发病年龄为45～70岁，绝大部分患者在65岁之前发病。病程2～20年，平均约8年1,2。1892年，德国医生Arnold Pick最先报告一例额颞叶痴呆患者。数年后，Alois Alzheimer对其病理学特征进行描述：皮质呈海绵状，神经元发生气球样变。神经元内出现特异性球形嗜银包涵体被称为Pick小体，是tau蛋白阳性神经元内包涵体。此后相当长时间内，额颞叶痴呆一直被称为Pick’s病。额极和颞极萎缩是额颞叶痴呆的典型形态学特征，但在疾病早期这些改变并不十分明显，随着病程进展，MRI或SPECT等方可见典型的局限性脑萎缩和代谢低下的影像学表现。近年研究发现，额颞叶退行性变是一组临床表现和病理特征均具有异质性的综合征，根据1998年Neary诊断标准3，额颞叶退行性变主要包括额颞叶痴呆行为异常型（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）即狭义的额颞叶痴呆或额颞叶痴呆额叶型、语义性痴呆（semantic dementia, SD）和进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia, PNFA）三种临床综合征。

临床特征

1、额颞叶痴呆行为异常型（bvFTD） 以伴有执行能力损害的个性和行为异常为突出表现，亦可出现言语障碍但通常不是突出表现，而可能被个性改变等更显著的临床症状所掩盖。个性改变和社交失范是最主要的临床表现，在疾病早期即出现并贯穿整个病程。感知能力，空间、运用和记忆功能相对保留4。少数颞叶痴呆行为异常型患者尚可表现有奇特的幻视和帕金森综合征，机制不明。另有少数患者符合颞叶痴呆行为异常型诊断标准，但在相当长的时间内病情不进展，称为缓慢进展型额颞叶痴呆。在视觉空间短时记忆、词语的即刻、延迟、线索记忆和再认、内隐记忆、注意持续性测验中，额颞叶痴呆患者的表现优于阿尔茨海默病，而威斯康辛卡片分类测验（WCRT）、Stroop测验、连线测验B等执行能力则相反，其测试成绩较阿尔茨海默病患者差。额颞叶痴呆记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘。尽管认知测验可以区分大多数阿尔茨海默病与额颞叶痴呆，但是，单一的神经心理学测验表现并不足以诊断额颞叶痴呆，而非认知行为，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等，鉴别阿尔茨海默病与额颞叶痴呆时比认知测验更为敏感5。

2、语义性痴呆 以语义记忆损害出现最早且最严重，MRI表现为下外侧颞叶皮质严重萎缩而颞叶内侧即海马系统（包括海马、海马旁回和内嗅区皮质）结构相对正常；阿尔茨海默病则以弥漫性脑萎缩为主，不存在颞叶皮质的局限性萎缩。因此，颞极和颞叶下外侧萎缩程度是语义性痴呆与阿尔茨海默病的影像学鉴别诊断特征6。语义性痴呆患者主要表现为找词困难、物品常识丧失和理解障碍，还可出现不同程度的面孔失认；也可出现行为异常，但其特征有别于颞叶痴呆行为异常型。语义性痴呆患者以颞叶萎缩为主，根据萎缩严重程度的不同，还可进一步分为左颞叶型和右颞叶型；行为异常主要出现在右颞叶型语义性痴呆患者。

3、进行性非流利性失语 是一种基于语言损害的痴呆，以言语表达不流畅、语法错误和电报式言语为主要表现。至少在发病的最初两年，语言的进行性损害是唯一明显的受损领域。语言功能的标准化神经心理学测验有助于早期识别原发性进行性失语（primary progressive aphasia, PPA）。行为和人格改变在进行性非流利性失语中极为罕见，可以此区别颞叶痴呆行为异常型和语义性痴呆。进行性非流利性失语进展至晚期，常出现锥体外系症状与体征，有时会使临床医师的诊断变更为皮质基底节变性综合征（CBS）7。

除了颞叶痴呆行为异常型、语义性痴呆和进行性非流利性失语外，还有一些疾病也可归于广义的额颞叶退行性变的范畴。Kertesz和Munoz等8指出，进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性综合征这两种帕金森综合征，在临床表现和病理学特征上均与额颞叶退行性变密不可分。二者均属神经退行性疾病，有行为异常和额叶执行能力紊乱；在病理学上，均属tau蛋白病。此外，进行性非流利性失语患者尽管在疾病的早期不出现运动症状，但随着疾病的进展，许多患者可进展为进行性核上性麻痹和皮质基底节变性综合征。晚近研究还发现，额颞叶退行性变与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）有许多重叠，在常染色体显性遗传性额颞叶退行性变家系中多存在多个肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化叠加综合征病例8。Lomen-Hoerth等9发现，在散发性病例中额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化也常有叠加。一项观察20例连续就诊的额颞叶痴呆患者的研究显示，尽管无一例患者有肌萎缩侧索硬化家族史，但经神经肌肉和电生理学检查，其中3例符合肌萎缩侧索硬化的确诊标准，6例符合可疑肌萎缩侧索硬化的诊断标准10；而且前瞻性研究也显示肌萎缩侧索硬化患者发生额颞叶退行性变的风险增加。上述研究结果均提示，额颞叶退行性变和肌萎缩侧索硬化可能具有共同的神经解剖学基础。

现已了解，额颞叶退行性变以锥体外系症候群（运动不能、强直、姿位不稳等，鲜有震颤）为主要临床表现，可能提示其属于tau蛋白病。进行性非流利性失语患者如伴有失用也提示tau蛋白病，而语义性痴呆大多是TDP-43蛋白病。额颞叶痴呆-运动神经元病叠加综合征者均为TDP-43蛋白病。额颞叶痴呆行为异常型多为TDP-43蛋白病，但也有少部分系Pick病，即属于tau蛋白病。家族性额颞叶痴呆应行MAPT和PRGN基因突变筛查，但目前由这两种基因突变所导致的额颞叶痴呆在临床表现上尚无法区分。

治疗原则

总体而言，目前尚无任何一种药物被批准应用于额颞叶痴呆患者的治疗。现阶段对此类患者治疗以对症为主，并不能改变疾病进程或改善预后。而且，由于缺乏确凿的循证医学证据，这些药物均属经验治疗。

额颞叶痴呆行为异常型患者的行为异常和个性改变较为突出，可出现冲动、失抑制、性行为异常、刻板行为等，是患者及家属就诊的原因。部分患者因行为异常突出甚至在疾病初期被误诊为精神疾病。5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀等，可作为伴有行为异常患者的首选药物。这主要是基于多项开放性研究结果，随机对照试验（RCT）的结论不尽统一。也有随机对照临床试验表明曲唑酮对行为异常症状有效，但由于可能出现嗜睡，其应用受到限制。一项荟萃分析结果提示，应用5-羟色胺再摄取抑制剂和曲唑酮作为额颞叶痴呆行为异常型患者的首选治疗药物是有效的21。对于上述两类药物耐药的难治性行为异常者可尝试非经典抗精神病药物，对情绪亢奋、自我评价过高等也有疗效。但在应用时应注意嗜睡、体质量增加、药源性帕金森综合征等不良作用。需要特别指出的是，额颞叶痴呆患者对非经典抗精神病药物的锥体外系不良作用尤其易感，临床应用需谨慎。胆碱能系统并未参与额颞叶痴呆的发病，因此不推荐应用胆碱酯酶抑制剂。但有一项开放性研究结果提示卡巴拉汀可部分改善颞叶痴呆行为异常型的行为症状22。额颞叶痴呆行为异常型患者还常出现饮食习惯病态性改变、口欲亢进等，患者常因嗜好甜食而导致体质量增加，可采用5-羟色胺再摄取抑制剂类药物治疗。此外，额颞叶痴呆行为异常型患者因扣带回和中额叶受累可有淡漠症单方面，应注意与抑郁症相鉴别。对于淡漠的治疗比较困难，若在失抑制症状爆发后出现，可尝试非典型抗精神病药物治疗。额颞叶痴呆行为异常型患者的认知损害主要为执行能力损害、工作记忆下降，定时转移、概念、抽象、推理、组织、计划、自我监控能力常常受累，目前尚无有效治疗药物。

对于语义性痴呆和进行性非流利性失语患者的治疗，研究较少。有观点认为，对于存在强迫行为等的语义性痴呆患者，5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可能有效19。由于语义性痴呆和进行性非流利性失语患者也不存在胆碱能系统缺陷，因此理论上说胆碱酯酶抑制剂对二者无效。

额颞叶退行性变的治疗主要是针对行为异常症状一般在发病初期逐步显现并逐渐加重，于疾病中期达到高峰，但至疾病晚期，由于额中叶受累，动机能力损害，患者更多地表现为淡漠和退缩，行为异常症状则不再明显。而此时，部分患者的运动障碍症状较为显著，故应停用非经典抗精神病药物。此外，考虑到额颞叶痴呆患者容易发生锥体外系不良反用，应注意低剂量使用，发生不良反应及早撤药。

尽管，近年有个案或系列病例报告、小样本开放性研究开展已探索或验证多种药物治疗颞叶痴呆的疗效安全性，但迄今仍缺乏大样本、随机、双盲、对照临床试验，而且目前采用的诊断标准和疗效评价方法并不统一，因此从严格意义上来说，颞叶痴呆的现阶段治疗仍以经验治疗为主，缺乏经循证医学论证的治疗药物及方法。目前，亟需进行严格设计的随机对照双盲临床试验，评价现有的额颞叶痴呆治疗方法。应当采用统一的颞叶痴呆诊断标准，并选择敏感、适用的疗效评价方法，例如神经精神科问卷（neuropsychiatric inventory, NPI）、额叶行为问卷、执行能力问卷等。近年来，病理学、分子遗传学等相关机制研究的进展，为今后治疗方法的开发提供了线索。