小细胞肺癌如何诊断及治疗

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25％，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。 SCLC恶性程度高、发展迅速、早期可有远处广泛的转移，确诊时70~90％病人已有临术或亚临床的淋巴或血行转移，自然病程短。局限期SCLC通过化放疗综合治疗RR 65-90％、CR 45-75％，MST 10-16月，5年生存率18-51％；广泛期SCLC亦可达到RR 70-85％、CR20-30％，MST 6-12月，5年生存率1-2％。

化疗美国NCCN指南，对于SCLC的：

一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。

二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。

一线化疗方案:常用的包括 caV,VP16+DDP/CBP,IFO+VP16+DDP,CAV的骨髓毒性强于另两个方案！目前已有资料明确显示IFO+VP16+DDP无论在有效率和生存期均优于VP16+DDP。二线方案：可以使用非交叉耐药方案：

（1）如原来用CAV的可改用EP/IEP，大约有15－20％的有效率。

（2）如原来用EP的可改用CAV，但是仅有7％的有效率，故EP失效的不主张使用 CAV。二线方案新进展：现在有新药TOPOTECAN面世，在国际成为二线化疗的主要药物！但是骨髓毒性较大，要小心使用！！！另外非小细胞肺癌方案目前也有很多研究，取得一定疗效。最瞩目的就是CPT-11+DDP,日本取得非常好的疗效。另外的药物包括:紫杉醇，多西紫杉醇等。

复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于：一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。

联合化疗比单药治疗有更高的有效率：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。

经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率10％）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。

放疗

放疗的剂量与方式

对于小细胞肺癌多采用常规放疗1、8~2Gy/日，一日一次共放疗5周，总剂量在50 Gy左右。化疗采用放疗前的诱导化疗，或放疗后的维持化疗。加速超分割和化疗同步治疗的Ⅰ、Ⅱ期实验正在进行，表明早期副反应多能耐受，但无长期生存率的报告。国外ECOG/RTOG研究比较了每天一次共5周和每天2次共3周总剂量达45 Gy的胸部放疗结果，两组均同时行EP方案化疗，显示超分割放疗提高了生存期和生存率，降低了局部复发率。中位生存期由19月提高到23月，1、2、5年生存率由63％、44％、16％提高到67％、47％、26％，局部复发率由52％降低到36％。但不利之处是放射性食管炎在超分割放疗组的发生率增加。

、 White 对SWOG的研究结果进行了相同的回顾性分析，照射野恰当组和照射野不恰当组的局部复发率分别为43％和69％，P=0、04。 上述临床报道倾向于支持大野照射而美国Intergroup trial 0096(11)的临床研究中所采用的照射野为：肿瘤边缘外放1、5cm，同侧肺门，纵隔从胸廓入口至隆突下区,不做对侧肺门和双侧锁骨上区预防照射, 据说该设野原则已广泛被北美和欧洲的临床研究中所采纳。“大野照射”的定义：例如原发灶病变伴同侧肺门、纵隔淋巴结转移的病例，照射体积应包括：肿瘤边缘外2cm，左、右肺门区，纵隔（胸廓入口至隆突下）和双侧锁骨上。

放射治疗的时间-顺序,

放射治疗提高LD SCLC的生存率与治疗的时机有关，即与化疗结合的时间关系。(1)加拿大、日本和南斯拉夫的研究证据支持早放疗（early radiotherapy）(2)CALGB的研究结果显示晚放疗优于早放疗，但该研究中存在早放疗组降低了化疗剂量这一混杂因素。(3)没有支持在化疗全部结束以后才开始放射治疗证据(4)对一些特殊的临床情况，如肿瘤巨大，合并肺功能损害，阻塞性肺不张，2个周期化疗后进行放疗是合理的。这样易于明确病变范围，缩小照射体积，使病人能够耐受和完成放疗脑照射

脑是SCLC远处转移多发的部位，发生率可以高达50％。近年来随着有效的全身化疗和胸部放疗使局限期SCLC的长期生存患者明显增多，有资料显示生存2年以上病人的5年累积中枢神经系统转移率高达80％ ;有人总结200多例病人，从诊断为SCLC至脑转移的中位时间：8、01月，确诊脑转移后至死亡的中位时间：2、21月。因此提出预防性脑放射（PCI)的问题。研究表明：PCI于CR后进行好，对PR的病人无益；PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好。既往对于局限期SCLC达CR的患者是否做PCI存在两种观点：持否定意见者认为不主张预防性使用脑放疗，应在出现脑转移再进行脑部放射，此建议基于以下理由：

（1）90％以上脑转移伴随其他器官的的转移

（2）脑转移出现后再做放疗仍然可以取得较好的姑息效果

（3）PCI会带来放射性脑损伤

（4）PCI后仍有一小部分病人再次出现脑转移，这时再次放射的脑损伤增加，化疗效果也不好。但是，近年来的许多研究均表明：而且既往归为放射性脑损伤多数放疗前已存在，局限期SCLC应在CR后行PCI，PCI改善了SCLC病人的无病生存期和总生存期，改善了SCLC病人的2年和3年生存率 （3YS15、3％提高到20。7％），减少了2年累计脑转移率发生率（可从67％降为40％），建议对于局限期SCLC达CR的患者在化疗结束后做PCI。

放化疗完全缓解的病例脑预防照射 ( PCI )照射剂量（8Gy, 24-25Gy, 30Gy, 36-40Gy）分析显示：(1)脑转移率随剂量增加而降低的趋势(2)照射时间：PCI给予早，脑转移率低的趋势(3)分析结果未显示PCI对智力有明显影响

手术治疗

国外一些肺癌协作组进行了大量的临床试验。所有小细胞肺癌患者均先给予术前诱导化疗，对诱导化疗有效者再行手术治疗，术后再补充化疗和胸部放疗。术前诱导化疗2到4周不等，共化疗有效率均在88％以上。术前诱导化疗有效的患者中60％－70％可行外科手术治疗。其中80％以上可获得根治性切除。

术前诱导化疗治疗能提高小细胞肺癌的治愈率和生存率已被大量临床试验所证实。术后生存率与其TNM分期有密切关系。1期较好5年生存率可达70％，2、3期患者综合治疗后中位生存时间20－33个月，5年生存率亦可达20％－30％。样前诱导化疗后能获长期生存者多为可行根治性肺叶切除患者，而秀导化疗后仍需行全肺切除患者，5年生存率较低一般在10％以下。

有关手术后如何继续进行多学科综合治疗的问题，目前无统一标准。一般公认原则是除手术切除标本已无肿瘤细胞残存，又找不到远处转移者，其余病例均应根据术后病理分期不同，采化疗为主的综合治疗。

不能手术的以多学科综合治疗。

特异性标志物问题

小细胞肺癌标志物应该具有诊断的敏感性和特异性。目前常用的神经元特异性烯醇化酶（简称NSE）是小细胞癌较好的肿瘤标记，但也存在一些不足。如早期病人的阳性率低，非小细胞肺癌也有阳性结果，溶血标本有假阳性，正常健康人与小细胞肺癌差异不太大等不足。若治疗有效，经过一个或两个疗程的化疗后病人体内的NSE水平可降到正常范围内。当病程得到完全的缓解，会稳定在3－8ug/L。呈指数上升的NSE水平是复发的可靠先兆。NSE水平测定的最大价值在于对SCLC病人治疗的预后评估，但是无法预测何时会复发。近年来胃泌素前体释放肽片断31－98（Pro－Gastrin－Re leasingPeptide31－98，ProGRP）成为小细胞肺癌又一个良好的标志物。ProGRP作为小细胞肺癌的新标志物，具有敏感性和特异性高，阳性预测值和阴性预测值在90％以上，对局限期病变的阳性率也比NSE高，一定程度上提高了早期诊断可能性，而且对化疗后反应、疗效的评价、病程中病情监测和预后判定都提供了有价值的信息。