肺动脉高压的治疗展望

虽然上世纪90年代肺动脉高压机的研究取得了明显的进步，引起了肺动脉高压靶向治疗的革命，但部分肺动脉高压患者经过治疗效果不佳甚至愈后仍较差，因此我们要进上步改进现在的治疗策略并寻找新的病因治疗途径，基于内皮细胞受损与功能失凋和平滑肺细胞增殖在肺动脉高压发生和发展中的作用，未来肺动脉高压的治疗靶点应该与内皮细胞和平滑肌细胞的功能有关。北京阜外医院心血管内科倪新海

1、5-羟色胺受体和运输体功能

5-羟色胺有促进血管收缩和促进细胞有丝分裂的作用，被认为可能是肺动脉高压致病因素之一[41]，最近研究发现肺动脉高压患者5-羟色胺受体上调，因此5-羟色胺受体阻断剂可能是一个新的治疗方法；5-羟色胺运输体功能是将5-羟色胺运输到细胞内，研究发现肺动脉高压患者5-羟色胺运输体也出现上调[42]，下调5-羟色胺运输体的药物如5-羟色胺再摄取抑制剂，可能对肺动脉高压有治疗作用。

2、血管活性肠多肽

血管活性肠多肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）由多种细胞分泌，具有抗细胞增殖的作用，也是一种具有血管舒张作用的神经肽，特发性肺动脉高压（IPAH）患者血管活性肠多肽不足，Brown JH等报道8例IPAH患者在应用血管活性肠多肽200ug/d吸入后临床症状和血流动力学指标明显改善[43]。血管活性肠多肽可能能用于IPAH患者的治疗。

3、Rho激酶抑制剂

Rho，即Ras同源物，于1985年在研究雨虎的Ras相关基因中获得，Rho家族GTP酶是Ras单体GTP酶超家族的一员，Rho通过激活下游的Rho激酶调节细胞的多种生物学行为和功能，包括收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡、基因表达等[44.45.46.47]。Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成，接受Rho转导的活化信号，发生多个氨基酸位点的磷酸化而激活，并介导下游一系列磷酸化/脱磷酸化反应，Rho/Rho激酶信号通路关键信号分子包括Rho GTP酶、Rho激酶和肌球蛋白轻链磷酸酶（myosin light chain phosphatase，MLCP），下游靶分子包括肌球蛋白轻链磷酸酶、肌球蛋白、ERM家族蛋白、内收蛋白及LIM激酶等，MLCP是第一个被确定的Rho激酶的底物，也是最主要的底物，活化的Rho激酶对MLCP的肌动蛋白结合亚基（myosin-binding subunit，MBS）进行磷酸化修饰，使MLCP失活，失活的MLCP不能将肌动蛋白轻链（myosin light chain，MLC）脱磷酸化，MLC磷酸化水平增高，肌动-肌球蛋白交联增加，导致肌动蛋白微丝骨架收缩与聚合[48.49]。

Rho激酶能介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达降低，使NO生成减少，Rho激酶抑制剂法舒地尔或Y-27632能降低Rho激酶活性，抑制血管的收缩[50]。肺动脉高压患者吸入法舒地尔能显著减轻肺血管抵抗，但肺动脉压降低不明显[51]，静脉注射法舒地尔不但能显著减轻肺血管阻力，而且能显著降低肺动脉压，增加心脏指数，体循环动脉压降低幅度很小，机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路,增加eNOS表达，从而改善内皮依赖性的血管舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡[52]。因此，Rho/Rho激酶信号通路可能参与多种原因引起的肺动脉高压的形成过程，Rho/Rho激酶抑制剂可能能治疗肺动脉高压。

4、生长因子抑制剂

无法控制的血管重构是肺动脉高压的特征性表现，单克隆样增生可见于IPAH的丛样病变，细胞的增长速度和方式类似恶性肿瘤，最近的研究显示血小板衍生生长因子在肺动脉高压肺血管重构的发生和发展中起着重要的作用[53], 2005年Ghofrani HA等首次在新英格兰杂志上报道一例家族性肺动脉高压患者联合应用抗肺动脉高压药物疗效不佳，尝试应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（抗细胞增殖药）200mg每天治疗3个月后肺血管阻力明显降低，心指数和运动耐量明显改善，未见明显的副作用[54]。其后不断有伊马替尼治疗肺动脉高压的动物实验和病例报告[55.56.57]，抗细胞增殖药可能是治疗重度肺动脉高压一个新途径。

5、HMG-CoA还原酶的抑制剂

β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）还原酶抑制剂具有不依赖降脂作用调节的血管生理、对抗炎症和增殖性血管病变等作用，Kao PN等2005年报道了口服HMG- CoA还原酶抑制剂辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，一共选择了l2例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗，随访1-3年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人6分钟步行试验距离增加，右心室压下降，心排量增加，疾病进展减缓，预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已被初步证实有效，可能有较好的应用前景[58]。Laudi S等研究发现野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠经10mg/d阿托伐他汀治疗28天后，右心室压力、右心室壁肥厚和血管重构较对照组明显降低，5-羟色胺表达降低，阿托伐他汀的治疗效应和5-羟色胺表达降低相关联[59]。Li M等研究发现辛伐他汀能通过抑制肺血管平滑肌细胞Rho/Rho激酶途径减少血管素张素诱发的基质金属蛋白酶和内皮素-1的释放，提示辛伐他汀能减轻肺血管的重构[60]。Satoh K等研究发现普伐他汀能够通过抑制基质细胞衍生因子-1/趋化因子CXC受体4（SDF-1/CXCR4）和细胞粘附分子-1/CD18（ICAM-1/CD18）途径减少骨髓衍生的祖细胞迁移和种植从而改善低氧诱导的肺动脉高压[61]。Barreto AC等60名肺动脉高压患者随机分为罗苏伐他汀他汀10mg/d治疗组和安慰剂治疗组，发现治疗组

1、3和6个月时血浆P-选择蛋白较对照组明显降低，P-选择蛋白在炎症和血栓形成中起着重要的作用，因此罗苏伐他汀能通降低 P-选择蛋白作用于肺动脉高压的病理生理学过程[62]。

6、细胞学治疗

内皮细胞受损在肺动脉高压中的发生和发展中起重要作用，Zhao YD等研究发现向肺动脉高压动物模型中注入内皮祖细胞可以减少肺血管的受损，特别是在这些细胞中转染了能将精氨酸前体转化为一氧化氮的一氧化氮合酶时效果更为明显[63]。

五、总结

在肺动脉高压形成过程中，以下三种途径起着重要的作用：

1、花生四烯酸途径：导致PGI2降低，TXA2升高，引起血管平滑肌细胞收缩；

2、NO途径：NO合成减少，cGMP水平降低，平滑肌细胞收缩；

3、内皮素途径：引起平滑肌细胞收缩。目前分别针对这几条途径研发出的新药物如前列环素类似物，5型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂等药物，已相继在临床上应用，肺动脉高压患者的生活质量和预后明显改善，但是仍有部分患者在接受单药治疗后症状恶化，或由于药物副作用难以耐受治疗。联合药物治疗通过不同的机制起作用，减小给药的剂量，减轻剂量过大引起的不良反应和副作用，药物联合治疗虽然有效，但是花费巨大。目前治疗肺动脉高压的新药物还在进一步研究，研究方向包括：5-羟色胺再摄取抑制剂、血管活性肠多肽、Rho激酶抑制剂、生长因子抑制剂、HMG- CoA还原酶抑制剂、细胞与基因学治疗和免疫调节剂等,有望研发出针对肺动脉高压的病因的靶向治疗药物。