减剂量环孢霉素联合中药治疗老年纯红再障有效性及安全性

【摘要】目的：研究减剂量CsA联合中药治疗老年PRCA患者，探讨CsA起效血清血药浓度以及评价其安全性，为老年PRCA临床治疗提供依据。结果：所有老年PRCA患者24例，予以CsA 75mg/次，每日2次，口服。中药予以补肾填精、养血活血中药汤剂，有效19例，无效5例，有效率79.17％，19例有效病例，治疗前HGB平均值 49.34±7.40（g/L），经治疗上升至114.30±14.35（g/L），起效时间为4周左右，起效时血浆CsA浓度为96.59±28.52 ng/ml。全部24例病例中，1例因消化道不良反应而未能坚持服用，1例总胆红素及直接胆红素轻度上升，经护肝利胆治疗后降至正常，其他病例血肌酐及转氨酶等肝肾功能未见异常。结论：减剂量CSA治疗老年人群PRCA安全有效，有效率为79.17％，未见明显肝肾功能损伤，可考虑为老年PRCA患者的首选治疗方案。

【关键词】获得性纯红细胞再生障碍性贫血；血浆CSA浓度；临床疗效；安全性分析

纯红细胞再生障碍性贫血（简称纯红再障，pure red cell aplasia，PRCA）是指因骨髓中红系细胞显著减少或缺如所致的贫血。获得性纯红再障发病多与免疫有关。目前治疗首选糖皮质激素、环孢菌素A（CsA）、环磷酰胺（CTX）等免疫抑制剂。老年PRCA患者常伴有高血压病、II型糖尿病、骨质疏松症、多个脏器功能减退等病症，不适合长期应用糖皮质激素或细胞毒性免疫抑制剂治疗，对常规剂量的CsA由于肝肾毒性也常不易耐受。我们曾单纯应用CsA治疗PRCA取得满意疗效[[1]]，此次研究是根据老年PRCA患者对CSA耐受性差的特点，将CsA用量减至75mg，每日2次，探讨减低剂量CsA起效时的血浆血药谷浓度以及评价其有效性和安全性，为老年PRCA患者使用CsA剂量提供客观依据。

一、病例及方法

1、病例：2011年5月至2013年9月在我院就诊的老年PRCA患者24例。诊断标准参照第三版《血液病诊断及疗效标准》[[2]]。其中男6例，女18例，年龄分布60～84岁，平均年龄76±7.09岁（ ）。其中合并胸腺瘤2例，合并类风湿性关节炎1例，合并高血压病者8例，合并II型糖尿病者7例。

2、治疗方案

全部PRCA患者均予以CsA 75mg/次，每日2次，口服。结合脉证予以补肾填精、养血活血中药，基本药物包括：菟丝子、补骨脂、仙灵脾、制首乌、当归、川芎、熟地、益母草、山药、山萸肉、广木香等，并根据患者肾之阴阳盛衰予以适当加减：肾阳虚明显者加巴戟天、锁阳；肾阴虚突出者加女贞子、旱莲草；脾气虚加四君子汤。

治疗期间2周复检血常规、监测血清CsA谷浓度，每个月复查肝肾功能。分析用减低剂量CsA起效血浆血药浓度，评价其有效性和安全性。待血红蛋白上升至最佳数值后CsA 维持在75mg-100mg/日。

3、疗效判定

疗效判定标准参照《血液病诊断及疗效标准》第三版。1）基本治愈：贫血症状消失，血红蛋白上升达正常，男性120g/L，女性110 g/L。白细胞及血小板计数正常，骨髓象恢复正常。停药随访一年以上无复发。2）缓解：症状消失，血红蛋白上升达正常，男性120g/L，女性110 g/L。白细胞及血小板计数正常，骨髓象恢复正常。停药随访3个月稳定或继续进步。3）明显进步：症状好转，不输血。血红蛋白较治前增加30g/L以上，维持3个月不下降。4）无效：治疗后血红蛋白不增加，或增加不到30g/L。

二、结果

1、CsA剂量与疗效关系

所有24例老年PRCA患者，有效19例，无效5例，减低CsA剂量的有效率79.17％。无效的5例中有3例CsA增加至100～125mg/次，每日2次，HGB上升接近正常，实际上CsA总有效率为91.67％。此3病例中1例女性患者后期因血肌酐上升（CREA：124mmol/L）而改用激素治疗。1例增加CsA剂量后仍无效，1例因消化道不适而停止CsA治疗，改用其他方案治疗。

2、CsA浓度与疗效关系

19例采用减低CsA剂量的有效病例，治疗前HGB平均值 49.34±7.40（g/L），经治疗上升至114.30±14.35（g/L），起效时间为4周左右，起效时血浆CsA谷浓度为96.59±28.52 ng/ml。HGB上升至正常后，CsA减至75mg～100mg/d，血浆CsA谷浓度维持在50 ng/ml～60 ng/ml，HGB仍能维持在稳定范围。

3例加大CsA用量后有效病例，CsA增加前血清CsA谷浓度分别为40.2 ng/ml、51 ng/ml、59.3 ng/ml，增加后血清CsA谷浓度达到79 ng/ml、128 ng/ml、111 ng/ml，HGB上升至100g/L以上。所有22例有效病例HGB均上升至100g/L以上，从起效到HBG升至最佳值需时约1-2个月。

3、 减剂量CsA安全性分析

我们的研究发现，采用减剂量的CsA治疗老年PRCA效果显著，安全性较高，病人耐受性好。全部24例病例中，1例因消化道不良反应而未能坚持服用，1例总胆红素及直接胆红素轻度上升（TBIL：27.12U/L；DBIL：16.13 U/L），经护肝利胆治疗后降至正常，不良反应率占8.33％。增加CsA至常规剂量的5例中，1例患者HGB虽升至正常水平，但血肌酐升至124mmol/L而改用激素治疗。减剂量组病例肾功能未见异常。全部病例中合并高血压者8例，治疗过程中血压控制良好；合并Ⅱ型糖尿病者7例，治疗过程中5例患者血糖不同程度上升，经调整口服降糖药，或调整胰岛素剂量后血糖控制在理想水平，没有因严重高血压或血糖控制不佳而停止治疗。

三、讨论

PRCA分为先天性和获得性两种。获得性又分为急性造血功能停滞和慢性获得性PRCA，后者发病机制多与免疫异常有关，如T细胞对红系细胞的免疫排斥；IgG组分中一种红细胞生成抑制因子对原始红细胞、BFU-E、CFU-E的抑制；微小病毒等感染因素对骨髓红系生成不良等。治疗通常首选糖皮质激素及免疫抑制剂。日本学者[[3]]总结了185例PRCA患者，并根据合并症的不同分层研究评估了免疫抑制疗效。62例原发性PRCA患者应用CsA治疗31例，缓解23例(74％)，糖皮质激素治疗20例，缓解12例(60％)，其他药物治疗11例。应用CsA加或不加糖皮质激素维持治疗中位无复发生存(RFS)时间为103个月，明显长于单用糖皮质激素维持治疗(33个月)，表明了CsA治疗PRCA有效性及优势。CsA主要抑制T细胞产生白细胞介素2(IL-2)，由此弱化杀伤性T细胞对IL-2的促增殖反应，进而阻断抑制T细胞的扩增。

老年PRCA患者常合并Ⅱ型糖尿病、高血压、骨质疏松症等多种疾患，又相比年轻人对糖皮质激素耐受性差，不适合较大剂量激素及免疫抑制剂治疗。我们根据老年人患PRCA的特点，将CsA用量减至每日150mg，接近80％的患者可以见效。鉴于CsA的吸收及体内代谢存在个体差异，因此治疗过程中有必要监测血浆CsA浓度及肝肾功能。该项研究表明血浆CsA谷浓度达到100 ng/ml左右时有效率达92％，CsA最低有效谷浓度在70 ng/ml左右。因此对PRCA而言不必过分强调血浆CsA谷浓度必须达到200 ng/ml，避免了因此而造成的老年患者肝肾损伤等副作用。我们结果表明：减剂量CsA治疗老年人群PRCA安全性好，未见明显肝肾功能损伤，高血压病和II型糖尿病患者也耐受性良好，可以考虑为老年PRCA患者的首选方案；同时也体会到加用中药而不是加用糖皮质激素辅佐治疗，从而减少了长期使用糖皮质激素带来的诸多不良反应，如骨质疏松、股骨头坏死、高血压、血糖升高以及消化道溃疡等不良反应；减低剂量的CsA与中药合用即可获得理想的临床疗效，又可降低副作用；提高了病人的依从性，使治疗计划顺利实施。

还有CsA是T淋巴细胞功能性免疫抑制剂，需要维持量及维持浓度，一旦停药大部分病人终将复发。本研究中只有1例病人治疗1年后成功停用CsA，目前中药维持治疗，HGB保持正常。5例病人因自行停药或减药而复发，经原方案CsA治疗后再次有效。余病例持续予以维持量CsA加中药治疗，血象维持稳定。据我们研究，CsA维持在75mg～100mg/日，血浆CsA浓度维持在50 ng/ml～60 ng/ml，HGB能维持在正常范围。此次研究病例数较少，需要扩大病例数进一步评价减剂量CSA对老年PRCA的有效性及安全性。