有关慢性乙型肝炎治疗的新观念

对于长期的病变逆转，最重要的是药物的选择。在选择药物时必须综合考虑以下三方面因素：药物治疗的有效性、安全性和耐药发生情况。如果抗病毒药物能够持续抑制病毒复制、能够防止耐药的发生，长期用药将使肝脏组织学得到改善，并延缓临床终点如肝硬化、肝癌的发生。

在2009年4月22日到26日丹麦哥本哈根的EASL年会上，有关慢性乙型肝炎治疗的新观念-“从终止肝组织学进展到实现逆转”得到了与会者的关注。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标是阻止病变至肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌及死亡，提高生活质量、改善生存率;这一目标可通过长期抑制病毒复制得以实现。传统上，肝纤维化被认为是不可逆转的，而近年来的研究表明，肝纤维化也是可以被逆转的。

肝脏病变逆转的可能性

HBV感染过程中，持续病毒复制可诱导机体的免疫反应，导致肝脏慢性炎症，活化肝星状细胞。肝星状细胞分泌大量的细胞外基质，并通过自分泌机制活化更多的星状细胞，形成恶性循环。细胞外基质的合成增多和降解减少，使大量基质沉积，促进了肝纤维化，肝硬化的发生。

传统上，肝纤维化被认为是不可逆转的，但近年来的实验数据表明纤维化是一个动态的损伤愈合过程，在多个环节切断肝纤维化的发病机制，可能使纤维化得以逆转。通过去除病因(如抑制HBV复制)改善肝脏炎症负荷、诱导肝星状细胞凋亡或使其失活、下调基质的合成、增加基质的降解等措施可使纤维形成和纤维裂解这一平衡偏向于纤维化的逆转。

长期、有效抗病毒治疗可逆转肝脏病变

肝组织学改善代表了病变的逆转，是抗病毒治疗的终极目标。研究表明，通过抗病毒治疗，不仅能够降低HBV DNA载量，获得生化指标改善、增加HBeAg血清转换的机会、提高HBsAg阴转率，更重要的是能够获得组织学改善、防止并发症的发生。

避免耐药：病变逆转的关键

病毒对抗病毒药物产生耐药，反映了病毒对药物敏感性降低，这是由HBV聚合酶的基因适应性变异所致。耐药的发生可导致病毒学突破、ALT升高、HBeAg血清学转换减少、突变体整合进入cccDNA、突变的病毒逃逸疫苗的保护作用等，并导致病变进展，发生肝功能失代偿、肝癌。而交叉耐药降低了病毒对多种抗病毒药物的敏感性，并能影响未来的药物治疗选择。研究表明，抗病毒治疗可有效逆转肝脏病变，但发生耐药后，抗病毒的成果又损耗怠尽。可见，防止病毒发生变异，长期持续抑制病毒复制对于获得肝组织学持续改善至关重要。

耐药发生的关键因素是耐药基因屏障，定义为对抗病毒药物产生明显耐药所需要的病毒位点变异数量。拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯都只需要一个药物特异性变异位点即可发生耐药，而恩替卡韦耐药需要多点变异，是目前耐药屏障最高的药物。拉米夫定及阿德福韦酯5年的基因型耐药率分别高达80％及29％，而恩替卡韦显示了很低的累积耐药率(初治患者5年耐药率1.2％)，保障了对病毒复制的长期有效抑制。

长期用药的安全性

慢乙肝可能需要进行数年的治疗，因此考查核苷(酸)类似物长期安全性数据非常重要。当前的核苷(酸)类似物具有良好的耐受性，但需要提醒的是，治疗过程中可能出现乳酸性酸中毒或ALT复燃。另外还需要对所用药物进行监测，如恩替卡韦需监测对拉米夫定耐药(复治)患者的耐药情况;替比夫定要注意肌病或肌痛的风险;阿德福韦酯及替诺福韦则需监测血肌酐水平。

对于长期的病变逆转，最重要的是药物的选择。在选择药物时必须综合考虑以下三方面因素：药物治疗的有效性、安全性和耐药发生情况。如果抗病毒药物能够持续抑制病毒复制、能够防止耐药的发生，长期用药将使肝脏组织学得到改善，并延缓临床终点如肝硬化、肝癌的发生。