放射性粒子组织间植入近距离治疗肿瘤的进展是什么？

恶性肿瘤是当今致死的主要病因之一,单一治疗的疗效常不满意,多种治疗手段综合应用才能取得较好疗效,提高生活质量,延长患者生存时间。放射治疗技术与外科切除、内科化疗以及介入治疗是当今肿瘤的四大治疗体系。100多年来,外放疗技术的发展为肿瘤患者带来了福音,但也带来一些难以避免的严重副反应和合并症。为了最大限度地减少放疗的副反应及对正常组织的损害,放射性粒子组织间植入近距离放射治疗技术脱颖而出。

1、基本概念

组织间近距离放射治疗,是将封闭型放射源种植到肿瘤组织或其附近受癌细胞浸润的组织(包括淋巴扩散的组织)内治疗肿瘤的一种方法,是肿瘤外科学与肿瘤放射治疗学相结合的边缘科学。所谓“近距离”是指将放射性同位素放置在距肿瘤组织5ｃｍ范围内,甚至在肿瘤组织内进行治疗。放射性粒子种植包括短暂性插植和永久性植入。前者常用的放射性同位素是192Ir和137Cs,通过后装治疗机将放射源运输到肿瘤组织部位进行照射治疗。后者常用的同位素包括198Ａｕ、103Ｐｄ和125Ｉ,可通过模板种植、Ｂ超或ＣＴ引导下种植、术中或内镜下种植等方式进入组织间。

2、国内外发展动态

1914年Ｐａｓｔｅａｎ和Ｄｅｇｒａｉｓ医师首次利用镭粒子种植治疗前列腺癌,开创了粒子种植治疗前列腺癌的先河。此后的数十年间,美国多家医院应用125Ｉ放射微粒组织间永久性植入治疗无法切除的恶性肿瘤,获得延长患者寿命的结果,使此方法迅速得以开展和深入研究。1993年,Ｍｉｔｔａｌ等发展了计算机治疗计划系统和超声引导下模板植入技术,使放射性粒子在靶区的分布更均匀,对周围组织的损伤更小,从而使该技术更趋于成熟。20世纪90年代中期,影像学、放射物理学的飞速发展以及计算机治疗计划系统、术后分析系统和新的放射性核素的出现,使这项技术进一步发展和完善。20世纪90年代后期,我国放射性粒子植入技术发展迅速,国内已能研制生产125Ｉ和103Ｐｄ放射性粒子,可满足国内临床需要。1998年,上海中心医院、上海胸科医院、上海第八医院等10家医院报道1000余例粒子植入治疗恶性肿瘤病例,共植入2万多枚125Ｉ粒子,全组无一例出现白细胞减少,也未出现放射病现象。目前,国内2000多家医院均已开展了此项工作,并取得良好疗效。

3、治疗原理及优势

组织间植入放射性粒子近距离治疗是将低剂量的微型放射源植入肿瘤组织内或受肿瘤侵犯的组织中,通过微型放射源发出持续低能量的γ射线,杀死肿瘤细胞并使肿瘤细胞失去繁殖能力。γ射线对ＤＮＡ分子链具有直接作用:单链断裂、双键断裂;同时具有间接作用:使机体内水分子电离,产生自由基。自由基与生物大分子相互作用,引起组织细胞损伤。在ＤＮＡ合成期及有丝分裂期的肿瘤组织对γ射线最敏感,少量的γ射线就能破坏肿瘤细胞的繁殖能力并杀死肿瘤细胞。因此,放射性粒子产生低剂量的γ射线能够持续对肿瘤组织起作用,不断杀死进入ＤＮＡ合成期及有丝分裂期的肿瘤细胞而达到治疗目的。肿瘤组织内分裂周期不同的肿瘤细胞得到均匀照射,而周围正常组织由于处于细胞分裂的静止期,对放疗不敏感,仅有轻微的损伤。同时,由于粒子放射活度小,可使肿瘤之外的正常组织所受剂量锐减,从而减少了周围正常组织的损伤。与外放疗相比,组织间植入放射性粒子近距离治疗具有明显的生物学优势:①肿瘤局部治疗的持续时间长。②放射治疗的剂量较低。③对周围正常组织的损伤小。④对肿瘤细胞的杀伤力强。

4、放射性粒子种植治疗的条件、适应证和禁忌证

放射性粒子种植治疗属于近距离治疗的范畴,但是又有别于传统的近距离治疗。粒子种植治疗一般需要三个基本条件:①放射性粒子。②粒子种植三维治疗计划系统和质量验证系统。③粒子种植所需要的辅助设备。

4.1适应证　①未经治疗的原发癌,如前列腺癌。②肿瘤局部或区域性扩散病灶,特别是累及重要组织或难以手术切除者。③为缩小手术范围,保留重要功能性组织,可行局限性病灶切除与近距离放射治疗相结合。④病灶较孤立的复发性或转移性癌;⑤外放疗后,由于剂量或组织耐受等原因仍有局部残留癌灶。

4.2禁忌证　肿瘤部位有活动性出血、坏死或溃疡,病灶范围广泛,放射性治疗不宜(如血液病等)及有麻醉禁忌等。

5、放射性粒子植入的方法

放射性粒子植入的操作方法为:首先通过超声、ＣＴ、ＭＲＩ所提供的肿瘤及周围器官的信息,测出肿瘤二维径线,将数据输入三维治疗计划系统,最终得出粒子的放射总剂量,粒子的数量,粒子种植的准确部位以及粒子的间距,使得粒子在三维方向上剂量分布均匀,最大限度地减少周围正常组织的放射量。然后通过手术暴露肿瘤,在超声或ＣＴ引导下,按计划将穿刺针刺入肿瘤,各穿刺针应平行排列,再用粒子植入枪将粒子植入肿瘤的不同深度。边缘粒子应位于肿瘤表面下0.5～1.0ｃｍ。种植前应将邻近脏器尽可能移开,以便最大限度地减少这些器官及组织的照射剂量。术后摄Ｘ线片来确定粒子种植的部位,显示治疗部分与周围正常组织的关系,得出粒子的放射剂量分布图,从而验证粒子种植后剂量分布是否与治疗计划一致。

放射性粒子植入的方式有盲插法,模板立体定位法,超声或ＣＴ引导下经皮穿刺植入,及直肠内螺旋ＭＲＩ引导、内镜引导等方式。ＣＴ在放射性粒子植入技术中起着重要的作用,因其具有良好的空间分辨力和密度分辨率,可精确显示病灶大小和外形,病灶内的坏死空腔区,以及与邻近组织结构的解剖关系。所采集的相关数据输入到计算机立体定位系统进行治疗计划的设计,选择最佳的皮肤进针点和进针路径,避免损伤血管、神经等重要结构;同时计算出杀死肿瘤的有效剂量和分布、粒子数和分布位置。之后在ＣＴ引导下行粒子植入的操作,根据计算机模拟实体肿瘤的剂量分布图将粒子植入到肿瘤瘤体内。

6、放射性粒子植入的临床应用

6.1脑肿瘤　目前应用放射性粒子植入治疗的脑肿瘤包括:脑星形细胞瘤、脑胶质瘤、脑转移瘤等。Ｈａｌｌｉｇａｎ等对22例高分化的复发性脑星形细胞瘤进行125Ｉ粒子治疗,结果全组中位生存期为65周,年实际生存率57％。Ｓｎｅｅｄ等报道了复发脑胶质瘤给予放射粒子治疗后,中位生存时间为51周,Ⅲ级胶质瘤为53周,3年生存率分别为14％和23％。多数学者认为,对于体积较大的脑肿瘤应首选外科手术治疗,当手术无法彻底切除肿瘤时,可配合给予低剂量的放射性粒子植入治疗。

6.2鼻咽癌　鼻咽癌是放射敏感性肿瘤,放疗常能取得较好疗效。但由于其解剖位置隐蔽,鼻咽腔内结构狭小不规则,使得临床外科治疗及腔内放射治疗的应用十分有限。在ＣＴ及鼻窦内镜的定位和引导下进行放射性粒子组织间植入治疗,可以提高局部的无瘤控制率。蔡德江等利用198Ａｕ对76例局部残留或复发鼻咽癌进行治疗,结果残留组和复发组局部控制率分别为87.5％和49.3％,6年实际生存率分别为76％和35.2％。

6.3肺癌　早期肺癌病例以手术切除为首选,然而如果肿瘤侵犯血管或局部淋巴结缠绕血管时,手术风险增加;且肺癌一般恶性程度较高,大部分患者发现时已失去手术机会。对于一般情况较差、心肺功能不理想的Ⅰ期非小细胞肺癌的患者,手术切除受到一定限制,可采用电视胸腔镜或小切口直视下放射性粒子植入治疗。Ｃｈｅｎ等对23例心肺功能不理想的Ⅰ期非小细胞肺癌患者行胸腔镜配合术中125Ｉ粒子种植治疗。术后平均住院7ｄ,随访11个月,胸部ＣＴ扫描提示所有患者没有发现125Ｉ粒子移位和肿瘤局部复发。因此,研究认为对心肺功能不理想的Ⅰ期非小细胞肺癌患者胸腔镜配合术中125Ｉ粒子种植治疗是一个很有潜力的治疗手段。

6.4肝癌　原发性肝癌是恶性程度极高的肿瘤,手术是其主要的治疗方法,肝癌术后1和2年的复发率分别达到56.9％、81％。放射性粒子植入术治疗肝癌是目前联合治疗的手段之一,适应证为未经治疗的原发癌、局部或区域性浸润扩散区,特别是累及重要组织,难以手术切除以及复发性或转移性癌等。在腹腔镜下进行放射性粒子植入,具有诊断与治疗的双重效果。杨少芳等应用放射性粒子植入术治疗4例肝癌,结果显示治疗准确,周围组织器官损伤小。

6.5前列腺癌　早期前列腺癌的治疗包括手术和外放疗。但是,这些治疗均可引起较严重的晚期损伤,如阳痿和神经损伤。近年来随着ＣＴ定位技术的不断发展及经直肠超声显像技术的出现,使前列腺癌的放射性粒子植入治疗有了长足的进步。多中心研究结果显示前列腺癌在分级、分期相同的条件下,如果放射性粒子种植的质量能够保证(≥140Ｇｙ),那么应用125Ｉ放射性粒子植入治疗与外放疗的局部控制率相当,两种方法均显示出较好的疗效。Ｒａｇｄｅ等[19]报道该方法治疗早期前列腺癌的无病生存率达66％～79％,其效果可与根治性手术相媲美,而且创伤小、恢复快、可门诊进行,因此目前已逐渐取代手术治疗。

7、放射性粒子种植治疗展望

随着新的放射性核素如100Ｐｄ的研制成功和Ｂ超、ＣＴ三维治疗计划系统的应用,放射性粒子组织间植入近距离放射治疗定位更加精确,剂量分布更均匀、更合理。对于那些术后复发的肿瘤,尤其是外科和放疗后复发的肿瘤,粒子种植治疗无疑是更合理、更有效的治疗途径。但临床尚有许多问题需要解决:①如不同增殖速率的肿瘤如何选择不同的放射性核素,以获得最大的杀伤效应。②粒子种植近距离放射治疗如何与手术、外放疗、激素治疗和化疗等多种治疗的合理结合。③新的放射性核素如241Ａｍ和152Ｃｆ的临床应用前景如何等还需进一步明确。总之,放射性粒子组织间种植治疗肿瘤由于对正常组织创伤小、靶区剂量分布均匀和医务人员易于防护等优点,临床应用具有广阔的前景。