慢性重型肝炎中医黄疸论治

慢性重型肝炎是一类在慢性肝病基础上最终导致肝功能衰竭的疾病，其治疗难度大，病死率高达70％以上。中医以黄疸论治疗效显著，近年来采用中西医结合治疗已使慢性重型肝炎的病死率下降至60％左右，但其作用的现代医学机理不明确。我中心为国家中医药管理局“十一五”中医重点专科-重型肝炎组副组长单位，湖南省重型肝炎重点实验室，对慢性重型肝炎的中医药治疗、作用机理进了大量的研究工作。现从特异性细胞免疫学角度，对慢性重型肝炎中医黄疸论治机理进行阐述，并对我中心在此领域所进行的研究做一简要介绍。

1、对慢性重型肝炎的细胞免疫学机理认识

现已知免疫系统介导的肝脏损伤是慢性重型肝炎首要发病机制。HBV引起的免疫损伤以细胞免疫为主、体液免疫为辅。细胞免疫过程的主要免疫细胞包括：树突状细胞(DC)与库普弗细胞(Kupffer)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，自然杀伤(NK)细胞/自然杀伤T淋巴(NKT)细胞等。而慢性重型肝炎不同阶段的免疫状态及细胞因子表达各异：

1.1 慢性重型肝炎早期机体细胞功能免疫亢进，炎症因子过度释放

表现为肝脏以CTL、NK等细胞因子的免疫损伤为主，大量细胞炎症因子被激活。肝内CD4+、CD8+ T淋巴细胞的表达数量明显增加，肿瘤坏死因子α(TNFα)、扰素(IFN)α、IFN-γ、白细胞介素(IL)-6、IL-1等细胞炎症因子明显增高，此时肝细胞尚未出现大片状坏死，处于疾病进展期。由于内毒素-肿瘤坏死因子激活瀑布样炎症因子，持续活化，导致炎症反应综合征(SIRS)，其又与肝细胞坏死互为因果关系，加重肝损伤，病情继续进展。如果此时能抑制超强免疫反应这一肝衰竭的启动因素，抑制炎症因子过度释放，则病情能得到有效控制。

1.2 肝衰竭中晚期机体细胞功能免疫抑制，抗炎症细胞因子表达增强

由于持续的SIRS， IL-4、IL-10等抗炎症细胞因子代偿性增多，引起机体代偿性的抗炎症反应综合征(CARS)，其结果是广泛的免疫抑制，使机体处于“免疫麻痹状态”。表现为大量活化CD4+ T细胞短时内发生凋亡，外周血CD4+、CD8+淋巴细胞计数下降，淋巴细胞在肝脏组织内的“耗竭”，单核巨噬细胞表面HLA-DR分子表达下降，抗原递呈能力下降。依据此机理，本阶段治疗方向为正向调节机体免疫，恢复单核巨噬细胞的活性及抗原递呈能力，调节外周血T细胞数量及分布，降低抗炎症细胞因子表达。

2、中医黄疸论治(阳黄-阴黄)存在免疫状态(免疫增强-抑制)不同的两个阶段

2.1 中医黄疸论治存在免疫状态不同两个阶段的中医理论基础

慢性重型肝炎属中医“黄疸”范畴，分阳黄和阴黄两型论治。在元代已系统化并沿袭至今的阴、阳黄辨证论治体系，明确“中阳偏盛，湿从热化，湿热为患，则为阳黄;中阳不足，湿从寒化，寒湿为患，则为阴黄”。阳黄证病机为湿热阻滞，阴黄证病机为脾阳虚衰，寒湿内盛;其治法阳黄、阴黄证分别以“清热利湿”、 “温阳健脾”为要，分别以茵陈蒿汤(甘露消毒丹)、茵陈术附汤为代表方。早在金代成无己就发现：“……始得阳证，以寒治之，寒凉过度,变阳为阴也”。黄疸初起，多具有邪气渐增，而正气不衰的病机特点，为阳黄属实证;阳黄日久，邪气(湿、热、瘀、毒)逐渐耗伤正气，或素体正气不足，损伤脾阳，湿从寒化，则转化为阴黄，多属虚证，兼虚实夹杂，故阴黄证多为肝病中晚期之征象。

2.2 中医黄疸论治存在免疫状态不同两个阶段的细胞免疫学机理

目前基于特异性细胞免疫学机理研究慢性重型肝炎阴、阳黄证的报道甚少，在临床实践中，我们发现慢性重型肝炎中医证型是一个从阳黄到阴黄的渐进演变过程。同时众多学者研究证实：阳黄证处于疾病初期，病情较急，机体免疫功能亢进，肝细胞炎症反应明显;阴黄患者属黄疸后期，免疫功能紊乱，免疫功能低下，但其机理及实质并未完全清楚。基于“湿从热化为阳黄，湿从寒化为阴黄”中医理论基础，研究阴黄、阳黄实质可能是一个突破口。

2.2.1湿热证存在细胞免疫功能亢进及炎症因子过度反应，“清热利湿”法能抑制免疫反应及炎症细胞因子表达

近年来的研究发现，中医“湿热证”与免疫关系密切，“湿热证”患者存在着T淋巴细胞亚群比例失调，尤其是抑制性T细胞CD8+显著降低，CD4+/CD8+比值增高，提示“湿热证”患者机体免疫功能的增强;同时发现“湿热证”患者存在TNFα、IFNα、IL-6等细胞炎症因子明显增高。而中医“清热利湿”法则能显著减少辅助性T细胞CD4+ 细胞表达数量，降低机体免疫反应减轻肝脏的免疫损伤;同时能中止炎症反应中枢介质NF-κBp的转录，降低TNFα、IL-6等细胞炎症因子表达，从而抑制炎症反应。

2.2.2脾肾阳虚证存在细胞免疫功能抑制，“温阳健脾”法能增强细胞免疫功能,降低抗炎症细胞因子表达

中医“寒湿”病机为脾肾阳虚，研究发现慢乙肝脾肾阳虚型患者患外周血T淋巴细胞亚群也存在异常[21]，CD4+降低，CD4+/CD8+比值显著下降，提示脾肾阳虚证患者免疫功能明显低下;“温阳健脾”法对慢性乙肝患者细胞免疫有正向调节作用，能促进机体T淋巴细胞亚群CD4+ 、CD4+/CD8+比值，提高IFN-γ、IL-2分泌水平，降低CD8+细胞表达数量，从而提高机体细胞免疫功能。同时也发现“温阳健脾”法能降低抗炎症细胞因子IL-4、IL-10表达，从而起到调节“抑炎症细胞因子/抗炎症细胞因子”的平衡作用，预防CARS的发生。

3、我中心目前在此领域的研究工作

树突状细胞(dendritic cells，DC)是体内最强的抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)，在肝衰竭特异性免疫反应过程中发挥关键作用，通过DC功能检测可以准确评价机体所处的免疫状态。我中心以DC功能检测为切入点，对慢性病毒性肝炎及其重症化发病机制、中医药干预机理，从特异性细胞免疫学角度进行了深入研究。目前我们已成熟掌握树突状细胞的培养与检测等技术,同时初步研究发现HBV慢性感染不同状态下，肝郁脾虚与肝胆湿热证患者均表现为外周血DC表型缺失和功能下调，但肝胆湿热证患者细胞免疫功能相对更高。慢性乙型重型肝炎阴黄证患者外周血DC功能明显低于阳黄证患者。通过补肾、健脾法能促进HBV慢性感染不同免疫状态患者的外周血DC功能成熟。以上研究工作为运用特异性细胞免疫学阐述慢性重型肝炎的中医黄疸论治机理打下了基础，今后我们将进一步加强对慢性重型肝炎中医不同证型患者DC功能方面的研究。