磷酸酶SHP-1在过敏反应中有何重要调节作用？

金秋十月，第三届北京协和过敏性疾病国际高峰论坛在北京圆满举行。本届国际高峰论坛邀请到多位来自欧美和台湾地区的著名过敏反应学家，以及国内消化、呼吸、耳鼻喉和蛋白质组学领域多位知名专家，他们为近四百名从事过敏反应专业的参会代表针对临床和基础研究方面最新进展进行了精彩报告。

朱舟教授毕业于伯明翰大学，并在耶鲁大学完成博士后工作，目前在美国约翰霍普金斯大学医学院从事过敏性疾病遗传学及实验动物学研究。本次论坛上，朱舟教授通过总结自己近年来所完成的多项基础研究，深入阐述了过敏性疾病的发病机制。

首先，朱舟教授带领大家复习了有关Th2型细胞因子和相应组织应答。他的研究小组使用转基因小鼠证实了Th2型细胞因子白细胞介素-13（IL-13）在肺脏中的重要作用：过多产生IL-13可导致单核细胞和嗜酸性粒细胞炎症，使气道上皮增厚、粘液增生、肺泡扩张甚至破坏、气道上皮下纤维化、类似夏科-雷登晶体在肺泡中沉积，临床表现出气道阻塞和气道反应性增高。

接着，朱舟教授向大家介绍了一个特殊的酪氨酸磷酸酶SHP-1（含有2 个癌基因Src 同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-1）。该磷酸酶由造血细胞磷酸酶（hcp）基因编码的，对多种生长因子、细胞因子具有负调节作用。活化的SHP-1可以通过与靶蛋白结合并使磷酸化的酪氨酸底物脱磷酸，从而达到终止信号传递的作用。

为了更好的了解SHP-1的功能，朱舟教授选择了存在SHP-1缺陷的mev小鼠作为研究对象。mev小鼠由于基因突变导致SHP-1转录过程中出现异常剪接，导致功能性SHP-1蛋白的产量下降。研究发现mev小鼠可出现自发性、渐进性肺部炎症，伴有巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞富集，同时Th2型细胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）以及Th2型趋化因子（嗜酸性粒细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白-1）生成增多。同时，mev小鼠的粘蛋白基因表达增强导致气道粘液增生，TGF-β生成增多导致上皮下纤维化，临床表现出气道阻塞和气道反应性增高。

随后，朱舟教授介绍活性氧可以一过性失活蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs），但正常机体存在相应拮抗机制。但SHP-1缺陷小鼠处理细胞内活性氧的能力明显下降，Nrf2和STAT6转录因子的活性增加。在氧化应激的作用下，SHP-1缺陷小鼠气道炎症加重，在过敏原暴露下细胞和细胞因子环境有利于产生Th2型应答，导致过敏反应的出现。

最后，朱舟教授探讨了SHP-1对肥大细胞和严重过敏反应的调节。研究发现SHP-1可以调节肥大细胞的分化、成熟和增殖，并且是肥大细胞对环境刺激（例如氧化应激和LPS）产生应答的关键环节，SHP-1缺陷可以导致肥大细胞生成Th2型细胞因子增多，SHP-1缺陷可致严重过敏反应症状更重。

通过朱舟教授的精彩报告，我们了解到SHP-1对于维持肺脏内稳态是必需的，其缺陷会导致肺脏Th2型过敏性炎症应答。SHP-1不但保持气道对氧化应激的耐受性，而且在肥大细胞发育、功能，以及控制严重过敏反应中非常重要。