乳腺癌术后淋巴水肿的发病机制目前尚不清楚，早期公认的是淋巴梗阻学说，该学说认为切除腋窝淋巴结时，切断了大量淋巴管，使上肢淋巴引流通路受阻，大量富含蛋白质的淋巴液滞留在组织间隙，导致间隙内胶体渗透压升高，使血管内大量液体进入间隙，形成高蛋白水肿。高浓度蛋白刺激成纤维细胞增殖导致皮下组织纤维化，限制淋巴管的再生，由此形成恶性循环。而放疗、感染等因素能加重淋巴管的损伤，进而诱发或加重水肿。
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