早期乳腺癌术后辅助化疗策略

早期乳腺癌术后辅助化疗可提高无复发生存和总生存，在世界范围内已得到广泛的认同和应用。大量的临床研究已奠定蒽环类和紫杉类药物在辅助化疗中的地位，目前研究的重点则是如何更加合理有效地应用上述药物、以及如何与靶向药物联合，以寻求疗效更高而耐受性更好的辅助化疗方案。

一、 紫杉类与蒽环类药物是联合还是序贯应用

BCIRG005首次报道了包括阿霉素、多西他赛和环膦酰胺三药联合或序贯应用结果，即TAC(Docetaxel + Doxorubicin + Cyclophosphamide)与AC-T(Doxorubicin + Cyclophosphamide序贯Docetaxel)方案的III期国际多中心随机对照研究。在此之前完成的BCIRG001及GEICAM9805等临床研究已证明TAC方案较FAC(5-FU + Doxorubicin + Cyclophosphamide )方案可进一步提高无复发生存(DFS)和总生存(OS)，减少28％复发风险和30％ 的死亡风险，但TAC较FAC方案有明显的3~4度中性粒细胞下降，增加了粒细胞下降性发热的风险。BCIRG005研究目的即比较AC-T与TAC方案的DFS、OS及耐受性。

从2000年8月至2003年2月，3298例腋淋巴结阳性、Her-2阴性的可手术患者进入临床研究，随机给予TAC×6周期(75/50/500mg/m2 q3wk)或AC×4(60/600mg/m2 q3wk)序贯T×4(100mg/m2 q3wk)方案化疗，入组患者中位年龄50岁，腋淋巴结1~3个阳性占61％、≥4个占31％，ER阳性82％，需放疗或内分泌治疗者在化疗后进行。中位随诊60个月，TAC与AC-T两组DFS分别为78.9％ 和78.6％ ( P=0.98, HR1.002)，OS分别为88.1％ 和88.9％ ( P=0.37, HR0.91)，且亚组分析显示，不论受体状况及腋淋巴结阳性数目多少均未影响两组结果。

不良反应中TAC方案仍有较高的粒细胞减少性发热17.9％、AC-T 8.3％ (P0.0001)。因此，研究者认为两组方案疗效相当，可根据患者个体化应用，但值得注意的是虽然ac-t增加了剂量强度但仍未进一步改善dfs和os，且化疗周期更长，可能更多的影响到患者生活质量，故建议在预防性使用g-csf的前提下，可考虑首选tac方案化疗。 span=

另一项大型多中心临床研究NSABP B-30在本次会议上也首次报告了结果。其设计是直接比较TAC×4周期、TA(Docetaxel+ Doxorubicin)×4周期、AC×4→T×4周期三组方案，主要目的其一是联合应用TAC×4周期是否较序贯应用AC×4→T×4周期能进一步提高DFS和OS;其二是TA×4周期是否与TAC×4周期及AC×4→T×4周期的疗效相当。5351例腋淋巴结阳性患者入组，三组患者特征无明显差异，中位随访73个月，结果显示：AC→T较TAC提高DFS17％(P=0.006)、较TA提高20％(P=0.001)均具有统计学差异，而TAC与TA基本相当(P=0.58)。

总生存显示AC→T较TA减少死亡风险17％(P=0,034)，具有统计学差异、较TAC减少死亡风险14％(P=0,086)，尚未达到统计学差别，TAC与TA之间无明显统计学差异。亚组分析包括年龄、月经状态、肿瘤大小、腋淋巴结阳性数目及受体情况，均未影响上述结果。此外研究者还进行了不良反应、生活质量及化疗所致停经(≥6个月)等指标分析，3~4度粒细胞下降性发热AC→T组22％、TAC 16％、TA13％(P0.0001 );化疗后生活质量恢复时间AC→T组26周、TAC和TA组16周;化疗所致停经AC→T组中86％、TAC82％、TA69％，分析显示化疗中停经6个月以上患者的 DFS和OS均优于未停经者。

根据以上结果研究者认为本试验中AC→T组DFS优于TAC，但应考虑到在该研究中TAC方案仅为4个周期，并非常用的6周期标准方案，且两组OS差异不明显，因此。尚有待进一步探索;TA组的DFS和OS均低于AC→T，但与TAC组基本相当，如果从生育功能及生活质量考虑，临床中也可选用TA方案。

二、 紫杉类可否部分或完全替代蒽环类药物

蒽环类药物是早期乳腺癌辅助化疗标准用药，但其远期的心脏毒性越来越受到关注，紫杉类可否部分或完全替代蒽环类药物也是当今研究热点之一。EC→DOC研究即比较标准ECF×6周期(100/500/500mg/m2 q3w)与EC×4周期(90/600mg/m2 q3w) →Docetaxel×4周期(100mg/m2 q3w)对淋巴结1-3个阳性患者的有效性和耐受性。2011例合格患者进入研究，中位随访已达41个月，根据目前结果推算5年DFS分别为86％和91％(P=0.005);OS分别为90％和95％，EC→DOC优于ECF方案，且毒性可耐受，最终结果及亚组分析将进一步报道。

另一项III期随机对照研究NSASBC02报道了中期结果，2000年12月到2006年3月，1060例合格患者入组，随机接受四组方案化疗，分别为AC(60/600mg/m2 q3w)×4→P(Paclitaxel175mg/m2 q3w)×4;AC×4→T(Docetaxel75mg/m2 q3w) ×4;单药P×8;单药T×8，中位随访46.5月，初步结果显示AC→T组的DFS最优，其次分别为AC→P组、单药D组及单药P组，在Her-2高表达亚组中蒽环序贯紫杉组均优于单一紫杉组，3-4度不良反应AC→D组最高达30％，单药P组最低14％。该研究的随访仍在进行，有待后续报道。

Jones等在2007年SABCS大会即报道了US9735研究结果，其目的是直接比较AC(60/600 mg/m2 q3w)×4与TC(75/600 mg/m2 q3w)×4方案的有效性和安全性，随访长达7年时间，两组DFS 分别为81％(TC)和75％(AC)，OS分别为87％和82％，TC组优于AC组，其差别均有统计学意义，研究者建议TC可以替代AC作为中低度复发风险或不宜使用蒽环类药物患者的辅助化疗方案。在本次大会上进一步确定了TC方案在经济效益方面的优势。

三、 辅助化疗如何与靶向药物联合应用

多项临床试验已证实赫赛汀(Herceptin)加入化疗中可进一步提高Her-2高表达早期乳腺癌的DFS和OS。从心脏安全性考虑，推荐赫赛汀在化疗结束后或与含蒽环类方案序贯应用。BCIRG006研究中采用TCH(多西他赛+卡铂+赫赛汀)方案证明了其安全性和有效性，认为可以作为Her-2高表达早期乳腺癌的标准方案之一。US9735研究中TC方案同时联合赫赛汀也可作为可选用方案。

在本次大会中尚有多篇有关化疗联合其它靶向药物作为辅助治疗的报道，例如密集AC→T+H+L(Lapatinib)的安全性观察，发现约50％的患者出现3-4度腹泻，需要降低Lapatinib每日剂量并需等待ALTTO试验结果;贝伐单抗联合AC→T、TAC或TCH方案显示近期毒性尚可耐受，需继续观察;AC→T+Sorafenib(多吉美)的II期安全性研究显示47％患者因3-4度不良反应而中断治疗，建议不宜与化疗药物同时应用。因此化疗如何与靶向药物联合以达到疗效协同且耐受性又好的方案，尚需更多前瞻性随机对照研究。