靶向药物的不良反应

心脏毒性

皇家玛格丽特癌症中心Siu医生对分子靶向药物的心脏毒性进行了总述，包括左心功能衰竭、高血压和QT间期(QTc)延长。药物诱导左心功能衰竭机制各有不同，例如细胞毒蒽环类药物产生I型损伤，而分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生II型损伤。

血管生成抑制剂和MEK抑制剂会诱发高血压，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂诱导高血压以剂量依赖方式，应使用血管紧张素转化酶抑制剂和/钙离子通道阻断剂治疗血压增高，尽可能维持VEGF抑制剂剂量。

QTc间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL抑制剂、MET抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应，易患因素包括遗传学因素如先天性长QT综合征，或是后天原因，具体如下：

1、心脏：左心室射血功能下降、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。

2、代谢：电解质紊乱如低钾、低镁、低钙，营养不良，甲状腺功能减低。

3、药物诱导：抗心律失常药如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用药如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗组胺药如阿司米唑、特非那唑，其它药物如多潘立酮和枢复宁。

靶向HER2的新药

Siu医生对靶向HER2新药的心脏毒性进行了总结。拉帕替尼减低左心室射血分数(LVEF)作用低于曲妥珠单抗;帕妥珠单抗与曲妥珠单抗合用不增加心脏毒性;TDM1减低LVEF作用低于曲妥珠单抗。

血管生成抑制剂

血管生成抑制剂也能降低LVEF，导致CHF和高血压，另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使QTc延长，还可导致腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。

ABL抑制剂

药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低LVEF导致CHF;伊马替尼600 mg/天时可致无LVEF下降的水肿，高达4％的病人出现QTc延长。

上述副反应尼洛替尼出现较多，可通过空腹服用药物改善。与博舒替尼和普纳替尼相比，达沙替尼较少发生QTc延长。美国FDA因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。

其它药物

曲美替尼(MEK抑制剂)导致LVEF下降和CHF，外周水肿和高血压。克唑替尼(ALK/MET抑制剂)可致QTc延长和外周水肿;组蛋白去乙酰化(HDAC)抑制剂如伏立诺地和romidepsin诱发QTc延长;沙利度胺可致心动过缓。

节点抑制剂

免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫治疗。Siu说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见，FDA批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低，pembrolizumab按说明书推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。

ESMO指南

ESMO已发表癌症治疗中控制心脏风险的指南，靶向治疗通常心脏毒性较小，个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF。使用高剂量药物时注意心脏毒性，如阿霉素500 mg/m2 或脂质体阿霉素900 mg/m2时，推荐标准12导心电图检查。

总结

Siu医生说心血管毒性如LV功能衰竭，QTc延长和高血压可在各种靶向治疗中观察到，通常可治疗、可逆转。风险预防、检测、报告和治疗应当是这类药物使用计划的一部分。

肺毒性

Meyer医生就靶向治疗的肺毒性进行了讨论，包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺动脉高压(PAH)和肺栓塞。他重点强调了急性和亚急性肺炎和PAH。

很难确定肺的病理改变是由药物并发症所致，还是感染性疾病或是癌症本身所致。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗(BAL)排除。然后通过临床和影像学改变证实药物毒性，偶尔可通过BAL或肺活检证实。

急性或亚急性肺炎在几个靶向治疗中有报道。总结如下：

1、吉非替尼，发生率1％，30％致死性。风险因素包括高龄、PS评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。

2、厄洛替尼，发生率0.6％，30％致死性。

3、mTOR抑制剂：发生率11％，3-4级肺炎3％，通常无症状，致死率低。

急性或亚急性肺炎表现包括咳嗽、呼吸困难和发热。图像特点包括弥漫肺泡损害、高敏肺炎、非特异性间质性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎和机化性肺炎。图像模式和病理学结果缺少关联性。

治疗包括停药、支持治疗、皮质激素用于重症病人。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，也可同时使用糖皮质激素，肺炎可能再次出现，有学者认为糖皮质激素可预防复发。

PAH

PAH可由无症状进展至出现症状，表现为特征性呼吸困难，呼吸音清晰，胸片多正常，心脏超声和右心插管平均肺动脉压 25 mmHg。停用后PAH可改善，但不会完全逆转。

皮肤毒性

Robert对靶向治疗皮肤毒性作了精确总结。皮肤是靶向治疗毒性作用最常见靶点，一些皮肤副作用轻微，不需特殊处理，但一些特别严重的反应能降低生活质量、产生安全问题。皮肤改变对病人影响很大，虽不危胁生命，但因外貌改变致病人抑郁。

EGFR抑制剂

EGFR抑制剂可产生一系列皮肤毒性。毛囊炎主要影响颜面和躯干，通常发生在治疗1-3周;指坏疽治疗2-4周时明显;治疗4-8周时可出现甲沟炎;治疗4-8周毛发卷曲变软、前额变秃、睫毛生长。