早期乳腺癌辅助化疗的热点与争议

自从2011年第12届圣加仑国际乳腺癌会议首次提出“乳腺癌亚型的治疗策略”以来，乳腺癌的个体化治疗日益受到重视。2015年会议上，乳腺癌的分类管理和个体化治疗仍是大家关注的热点。具体到早期乳腺癌的辅助化疗，共有3位讲者就不同亚型乳腺癌的辅助化疗问题做了精彩报告，现将其中的热点与争议整理如下，以飨读者。

Luminal-like 乳腺癌的辅助化疗

辅助化疗改善了早期乳腺癌患者的预后，但随着对乳腺癌生物学特性认识的深入和可供选择化疗药物的增多，临床医生在制定Luminal-like乳腺癌辅助治疗决定时常面临两个问题：

①哪些患者需要辅助化疗?

②如何选择辅助化疗方案?

本次会议上意大利学者Angelo Di Leo 就上述两个问题做了重点阐述。多基因检测如Oncotype的RS评分等固然能筛选出需要化疗的高危患者，但仍有24％~30％ RS评分较低的低危患者10年内出现复发或转移。因此在评估患者从辅助化疗中的绝对获益时我们不但要关注患者从该种治疗获益程度，而且要考虑影响疾病复发绝对风险的术后残存微转移病灶的可能性有多大。

微转移病灶的检测可通过分析血中循环肿瘤细胞、血浆microRNAs等技术，但讲者特别强调的是一组肿瘤代谢产物谱有预测残存微转移病灶的潜能，2015年的一项发表在Mol Oncol上研究也再次证明了该项检测确有预测疾病复发风险的价值，值得进一步深入研究。

对于如何选择辅助化疗方案的问题，HartC 等学者比较了不同Luminal亚型患者对不同化疗方案(CMF对蒽环类化疗，蒽环类化疗对蒽环加紫杉类化疗)的获益程度。结果表明相对于LuminalA亚型患者来说，Luminal B亚型患者似乎从较强的化疗中获益更多。最后讲者也指出选择化疗方案时患者的意愿也是需要考虑的一个重要因素。

三阴性乳腺癌的辅助化疗

三阴性乳腺癌大约占所有乳腺癌的10％～15％，在发展中国家比例可能更高。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌死亡率更高。但不容忽视的是三阴性乳腺癌具有极大异质性：一方面一些预后较好的特殊类型乳腺癌如髓样癌、腺样囊性癌等也表现为三阴性表型;另一方面现有研究表明三阴性乳腺癌可进一步分类，不同亚组三阴性乳腺癌在化疗的敏感性和预后上差别较大，但进一步分类的临床意义仍有待进一步研究证实。本次会议上，De Eric Winer的演讲围绕三阴性乳腺癌的辅助化疗问题做了深入探讨。

总体来说化疗降低了三阴性乳腺癌35％～50％的复发风险，故大多数I~III期三阴性乳腺癌都需要接受辅助化疗。但化疗对预后较好的特殊类型患者和小肿瘤的T1a/bN0三阴性乳腺癌患者的价值目前尚不明确。因此，目前临床上倾向对预后较好且没有淋巴结转移的特殊类型三阴性乳腺癌可考虑不化疗;伴有淋巴结转移的此类患者多考虑化疗;对T1a/bN0三阴性乳腺癌患者也可考虑不化疗。

对其他II～III期三阴性乳腺癌来说，包含蒽环和紫杉类药物的化疗方案可能是较为适合的标准治疗;I期患者可选用短程化疗和或低毒的化疗方案(如TC、CMF)。

近来有研究表明伴有高比例肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的三阴性乳腺癌预后较好，可能与对化疗更为敏感有关。此外，越来越多新辅助(如GeparSixto试验)和晚期乳腺癌的解救治疗(如TNT试验)研究提供了铂类药物在有同源重组缺陷的BRCA突变三阴性乳腺癌中应用的证据，故铂类药物在三阴性乳腺癌辅助化疗中的价值值得进一步关注。

HER-2阳性乳腺癌的辅助化疗

近来两个新药T-DM1和帕妥珠单抗的出现使得HER-2阳性乳腺癌有更多治疗选择，但尽管如此，部分HER-2阳性乳腺癌仍会面临复发转移和治疗耐药的问题。由于靶向治疗在HER-2阳性乳腺癌治疗中的卓越疗效，目前HER-2阳性乳腺癌的研究热点主要集中于如何进一步提高靶向治疗效果以及如何提高抗HER-2治疗的针对性，新的生物学标志物如极低的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、STAT3通路的活化、激素受体阴性和免疫信号通路等在这方面可能有较大价值。

对HER-2阳性乳腺癌的辅助化疗方案选择问题，比利时的Martine J在报告中指出：2014年一项针对欧洲465名肿瘤医生的调查问卷显示，蒽环为基础的化疗后联合曲妥珠单抗和多西他赛是最常用的方案。与此同时，也有研究显示对部分HER-2阳性患者，选用低强度的化疗甚至不化疗也是可考虑的选择。

如针对淋巴结阴性的HER-2阳性小肿瘤患者的Dana Farber II期前瞻性研究表明，此类患者仅用每周紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗，其3年无病生存率就可高达98.7％;此外，由于在NeoSphere试验和NeoAltto试验等新辅助治疗研究中，激素受体阴性的患者即使单用双靶向治疗不用化疗也有29％的患者获得病理完全缓解，对此类患者来说化疗的价值如何值得探讨。

T-DM1作为化疗和靶向治疗的结合体，其在晚期乳腺癌治疗中的价值已受到公认。值得注意的是近来有研究已开始将其应用于辅助治疗中，如KAITLIN研究试图回答T-DM1能否替代多西他赛用于HER-2阳性辅助治疗，其最终的研究结果值得期待。

总之，虽然化疗能改善早期乳腺癌的生存，但在日益重视个体化和精细化治疗的今天，不同亚型、不同分期乳腺癌的辅助化疗方案选择也颇为值得深思。