正确认识乳腺增生性病变

乳腺科临床中90％是乳腺良性疾病(Benign breast disease ，BBD)，可简单分为三类：先天性病变，正常乳腺发育和复旧异常(Aberrations of normal breast development and involution，ANDI)和非ANDI病变【1-2】。对ANDI，我们研究较少，常常认识不足，在女性的一生中，乳房受内分泌等诸多因素的调控，始终处于动态变化之中，因此极易出现多种失常、紊乱和异常改变，甚至病变，哪些是属于生理范畴、哪些属于病理范畴，特别是与乳腺癌的关系，令大部分女性甚至专科医生产生很大的疑虑和困扰。

ANDI理论阐述了生命周期乳腺的发育、月经周期和复旧三个阶段，受激素刺激或缺乏造成导管、小叶或间质的变化，ANDI出现在三个阶段的变化为：25岁乳腺基质和小叶发育，异常则出现青春期乳房肥大和纤维腺瘤；25～40岁正常周期性活动，异常则出现周期性乳痛和周期性结节；35～55岁正常小叶、基质和导管复旧，异常则出现乳腺囊肿、硬化性腺病和导管扩张【1】。乳腺增生性病变指乳腺上皮和纤维组织增生，导管和小叶在结构上的退行性病变及进行性结缔组织生长，乳腺导管和小叶发育不良也可以表现为不典型增生，可见乳腺增生性病变应是ANDI，而非疾病。但我国常将这类异常归为“乳腺增生”，特别乳腺超声检查广泛开展后常出现“乳腺增生”的诊断，人们又常将增生-不典型增生-乳腺癌宣传为成癌的必然路径，将乳腺癌风险与“乳腺增生”联系在一起，造成国内常将“乳腺增生”当作疾病过度诊疗，并出现能“根治增生”的宣传，形成了大家认识上的误区。所以，研究ANDI，正确认识乳腺增生性病变显得非常重要。

随着不生育和少生育妇女增加、母乳喂养减少和环境内分泌干扰物污染等造成ANDI发生率增加，临床上经常会遇到ANDI问题，“乳腺增生”是一个模糊名称，既不能预测预后结局，也不能指导精确诊疗，而且容易产生误解，不宜用于临床诊断。而应采用ANDI临床表现为作为临床诊断如乳痛痛(Mastalgia)、乳腺肿块和乳头溢液，ANDI表现中26％为乳痛症(周期性和非周期性)，23％为纤维腺瘤(孤立纤维腺瘤、纤维腺瘤伴腺病、多发和复发纤维腺瘤)，9％为中重度周期性结节，13％为纤维囊性病变，25％为纤维腺病伴或不伴乳痛症，以及2％为乳溢症伴纤维囊性病变，这些症状与病变相互混搭【3】。临床采用三联评估(triple assessment)既临床检查、影像学检查(超声、X线和MRI等)和经皮活检对ANDI进行评估，排险乳腺恶性肿瘤，是目前最合理的处理办法。三联评估中影像学检查采用BI-RADS分级评估ANDI是一个国际标准，根据分级决定否需要经皮活检或手术活检，还是定期随访，而不是单纯临床诊断具体病变，只有病理检查后才有增生性病变的具体病变诊断，如硬化性腺病等。因此，积极推广影像学检查BI-RADS分级评估标准将避免过度诊断“乳腺增生”，给患者和医生带来的困扰和焦虑。

ANDI中增生性病变是生命周期的动态变化异常，药物治疗，特别是中药治疗并不是必要手段，其“根治”作为疗效目标常造成过度治疗，也缺乏循征医学证据，所以，ANDI治疗要慎重。乳痛症一般短期对症处理如心理、饮食调理，要避免药物过度治疗。乳腺肿块则常见于纤维腺瘤，大于25岁建议经皮活检，消除恐惧，快速增长、患者意愿或大于125px则可微创或手术切除;叶状肿瘤则手术切除，复发率20％，需注意排除肉瘤;囊肿则抽吸和定期随访;硬化腺病主要是三联评估，常需经皮活检。乳头溢液常见于生理性溢液，乳溢症，导管扩张症，导管内乳头状瘤，应采用乳管镜检查、乳腺X检查线和MRI评估，血性溢液中约9％为导管原位癌或早期乳腺癌不属ANDI【4】。我们研究也发现ANDI经三联评估后定期随诊也是安全的，影像学检查评估为BBD(BI-RADS 2级、3级和4A级)的患者进行微创活检患者中乳腺癌和AH仅分别占1.1％和1.7％，ANDI占97％(纤维腺瘤84％，腺病6％，囊肿5％和导管内乳头状瘤2％)【5】；对考虑BBD的不可扪及病变进行及时活检和随访活检两组乳腺癌分期相似，定期随访活检是安全的【6】。大家关注乳腺增生性病变更重要的原因是想了解它与乳腺癌风险的相关性，这也是造成大家将普通乳腺增生性病变当作增加乳腺癌风险因素，而进行药物预防治疗的主要误区。

乳腺增生性病变与乳腺癌风险相关性，已有不少关于BBD文献对此进行了阐述，基本可将其分为三类：非增生病变(nonproliferative，NP)如腺病、囊肿、纤维腺瘤和轻度增生等;增生病变不伴非典型增生(proliferative without atypical，PWA)如中度增生、乳头状瘤伴增生等；非典型增生(atypical hyperplasia，AH)如导管或小叶非典型增生。在乳腺活检中NP、PWA和AH分别占67％、30％和4％，中位随访15年，乳腺癌风险分别为1.56,1.88和4.24，NP基本不增加乳腺癌风险，PWA仅轻度增加风险而AH增加风险4倍以上，其中45岁以下妇女风险为6.99，45～55岁妇女风险为5.02，55岁以上妇女风险为3.37，但有明显乳腺癌家族史妇女将增加ANDI的乳腺癌风险，是一个独立因素【7】。所以，我们认为绝大数ANDI(NP和PWA，约占96％)并不明显增加乳腺癌风险，这类妇女不需要特殊处理，可按普通妇女进行定期随访即可，药物预防治疗也并无必要;而AH妇女属高风险人群应按高危风险妇女筛查与预防指南进行密切筛查随访，甚至化学药物预防或预防乳房切除，目前采用的TAM、阿那曲唑和依西美坦可使AH高风险妇女乳腺癌发生率降低约40-50％,从4％～6％降至2％【8】。

值得一提的是AH预示患乳腺癌的风险增加，可以作为预测乳腺癌风险的一个宏观标记。另一方面，从AH浸润性癌的过程中与多种信号通路的多个关键基因相关，寻找和研究这些基因可使其成为微观上预测患乳腺癌风险的标记。目前全球正在进行的基因测序检测研究是希望能找到AH向乳腺癌发展更加精确预测乳腺癌风险的指标，进行个体化预防，更好地避免ANDI的过度诊疗。