乳腺癌化疗进展

两大研究：换用新方案或可改善部分患者疗效

GeparTrio试验两个口头报告中比较重要的是von Minckwitz介绍的GeparTrio试验结果，这是一项关于新辅助化疗的临床研究。在接受2个周期TAC方案新辅助化疗的患者中，根据TAC方案的疗效采取不同的策略。如果患者获得CR/PR（有效者），随机分组再行4个周期或6个周期的TAC方案治疗。如果2周期TAC方案后疗效为SD（无效者），则随机分组给予4个周期TAC方案或4个周期NX（长春瑞滨+卡培他滨）。研究的主要目的为比较有效者与无效者的缓解率，次要目的为比较传统的新辅助化疗策略（conventional arm）与疗效引导的治疗（response-guided arm）的DFS和OS。1390例TAC有效患者被随机分为TAC×4周期或TAC×6周期；622例无效患者被随机分为TAC×4周期或NX×4周期。HER2阳性患者均未接受曲妥珠单抗治疗。

结果显示，有效者的pCR显着高于无效者，但有效者，无论是TAC方案6个周期或8个周期，两者pCR没有差异，TAC×8方案的患者DFS显着延长（HR=0.79，P=0.026），OS有获益趋势（HR=0.76，P=0.061）;同样，对于无效的患者，无论继续TX还是换成NX，pCR均没有差异，但TAC×2-NX×4与TAC×6相比，患者DFS也显着延长（HR=0.6，P=0.001），OS差异无显着性。与接受传统 TAC×6 周期的患者相比，采用疗效引导治疗策略的患者（TAC×8或TAC×2-NX×4），DFS（HR=0.71，P0.001）和OS（HR=0.79，P=0.048）均较长。根据乳腺癌的表型对疗效进一步的分析显示，DFS的获益主要集中在Luminal A（P=0.003）、Luminal B（HER2阴性，P=0.006;HER2阳性，P=0.04）亚型。而对于HER2阳性（P=1.0）和三阴性（P=0.5）两个亚型患者，根据疗效调整方案并没有看到DFS的额外获益。对于这两个亚型，以及Luminal B（HER2阴性）型，获得pCR的患者DFS延长。

从研究设计而言，GeparTrio的试验还存在一些问题，比如方案和周期数的选择，研究终点的设定等，但研究的结果还是非常值得思考的。首先对于新辅助化疗，多数学者认为如果对一个化疗方案无效，对其他的治疗方案很可能也无效，但GeparTrio试验显示虽然换用新的方案后有效率并未增加，但能带来DFS甚至是OS的获益。其次对于不同乳腺癌亚型接受新辅助化疗的疗效，既往以pCR作为判断指标，Luminal B、HER2阳性、三阴性（或basal-like）这几个亚型获得pCR几率更高，而Luminal A型，因为获得pCR的几率低，很难从新辅助化疗中获益。而GeparTrio试验却提示，Luminal A型患者，如果根据疗效调整方案，能带来DFS的延长。化疗达到pCR与否对Luminal A型患者的生存没有影响。pCR对Luminal A型患者而言，并不是一个判断是否能从新辅助化疗中获益的好的预测指标。这一点可能是GeparTrio这个临床研究给予我们最重要的启示，对于新辅助化疗，pCR不是一个“one size fits all”的指标，也不应成为判断预后的唯一标准。当然，这个结果只能提示Luminal A型患者，根据疗效调整方案比不调整更好，尚不能说明Luminal A型患者，如果根据疗效调整新辅助化疗方案对这类患者是最佳治疗选择，优于新辅助内分泌治疗或术后辅助化疗。并且选择2个周期TAC方案后随机而不是4个周期TAC方案后随机对最后试验的结果是否有影响尚未可知。

GAIN研究中期结果另一项是由德国Mobus报告的GAIN研究的第一次中期疗效分析的结果。这项多中心Ⅲ期随机对照临床研究（3023例），在淋巴结阳性的乳腺癌患者中比较了术后给予3个周期的密集ETC方案（A1组）和4个周期的EC方案序贯4个周期的TX方案（A2组）方案的疗效。患者在密集化疗期间给予预防性促红素和长效G-CSF。患者随后进一步按2:1随机分为接受伊班膦酸盐：50 mg/d（B1组）或单纯观察（B2组）。这虽然是一项关于术后辅助化疗的研究，但因为化疗部分未达到中期分析无效的界定，因此本次大会只报告了伊班膦酸盐的结果。但研究者提到，在入组1500例患者后进行了方案修订，给予预防性环丙沙星，CTX的剂量下调至2000 mg/m2。提示密集ETC方案化疗毒性较大。

三个重点：探索不同方案、药物疗效及疗效预测

其余化疗部分的研究进展主要围绕三部分：

（1）对于术后辅助化疗方案的探索，如WSG B计划研究、伊沙匹隆加入辅助治疗的PACS08研究等。其中来自德国的ADEBARⅢ期临床研究，在大于3个腋窝淋巴结的患者中比较FE120C（表柔比星+环磷酰胺+5-FU）和E90C-D方案（表柔比星+环磷酰胺+多西他赛）疗效，初步结果显示FE120C方案的血液学毒性明显增加。而日本的NSAS-BC02研究报告了最终分析结果，在术后辅助化疗的患者比较了AC-P方案、AC-D方案、DTX（多西他赛）8个周期以及PTX（紫杉醇）8个周期，结果显示，4个组中，8个周期的PTX单药DFS最差，而其余三个方案未见统计学差异，提示8个周期多西他赛可作为治疗选择之一。

（2）探索不同化疗药物（如白蛋白紫杉醇、TS-1、Eribulin、口服多西他赛等）在不同情况的晚期乳腺癌中疗效与毒性的研究。中国医科院肿瘤医院徐兵河教授牵头的ML25241研究报告了第一次中期分析的结果，在接受晚期一线化疗的患者中比较TX（卡培他滨+多西他赛）和NX（卡培他滨+长春瑞滨）方案再以单药卡培他滨维持，初步结果显示两个方案疗效接近，毒性有所不同。

（3）各种生物指标或检测手段，如HER2、TOP2A、TIMP-1、PAM50 增殖指数、循环肿瘤细胞（CTC）对化疗疗效的预测作用，也有多项研究报告。

结语

纵观本次大会，在化疗方面并没有带来令人惊喜的进展，新辅助/辅助化疗的众多争议仍然存在。今后发展的方向仍然是不同类型、不同生物学特征和表现，以及不同病变阶段对于化疗方案选择的影响，选择合适的患者接受化疗，无论是在新辅助、辅助还是晚期患者的治疗中都是将来研究的重点。