肺癌早期如何诊断？

大部分肺癌现时已为晚期，仅能进行姑息治疗，致使生存时间很短。导致肺癌发现较晚的原因很多，但主要是缺乏对于高危人群有效的早期诊断方法。原位癌微侵犯的早期肿瘤，治愈的可能性近100％。如果临床上能更多地早期诊断肺癌，将明显改善患者的预后，提高患者生存率。为此，需要不断地改善和发展新的肺癌早期诊断方法。

CT检查周围型肺癌的常规筛查方法

目前大部分的试验认为，CT在早期诊断肺癌方面的作用是肯定的。7项临床试验显示，CT发现早期肺癌的稳定性较好，I期肺癌的发现率为71％-100％。另2项临床试验显示肺癌总体长期生存率大于71％，I期肺癌经CT诊断后的生存率为92％。但有小规模研究表明，CT虽然可以提高早期肺癌的检出率，但在降低肺癌死亡率方面的作用不明显。这可能与年度CT检查不能发现那些生长迅速、早期即发生转移的肺癌有关。然而，最新的临床试验结果则显示，与胸片相比，CT可提早一年诊断肺癌，每次CT检查可多获得0.019年的生存时间，总体上降低15％的死亡率，而年度CT筛查可降低23％的肺癌死亡率。目前人们多认为低剂量CT其在肺癌早期诊断方面与普通CT类似，关于LDCT降低肺癌死亡率，在美国NLST试验和荷兰-比利时NELSON试验结束后，可能会有明确的结果。

尽管CT筛查肺癌仍有争议，但在大规模随机临床试验出现之前，CT仍是筛查周围型肺癌，降低肺癌死亡率最简单有效的方法。然而，中央型肺癌不易被现代的放射学方法发现，而支气管镜检查术作为创伤性检查，也不适合筛选，因此需要发展新的检查方法。

CT仍是筛查周围型肺癌，降低肺癌死亡率最简单有效的方法。

CT扫描融合显像诊断肺癌的敏感性、特异性、准确性均可达85％左右，大大超过常规CT，并且在肺癌分期、是否有远处转移的鉴别中均有重要价值，但其昂贵的价格和10％左右的假阳性率限制了PET-CT的广泛应用。

支气管内超声有助于早期肺癌分期的诊断方法

CT和MRI扫描对肺癌的分期无法做到精确，在进行纵隔和支气管旁结构分期时，外部超声也无法检查气管旁和肺门区域，经食道超声检查也无法检查气管前、肺门右侧及其前面结构。气道和纵隔结构的声解剖学的建立使应用支气管内超声检查成为可能。

EBUS有两种检查方法，一种是在支气管镜顶端有一个旋转传感器，提供沿气管镜长轴36度的图象；另一种是气管镜顶端的线性传感器，可以提供和长轴平行50度的图象。

EBUS的作用主要有以下三点：

1、增加孤立肺结节活检的阳性率。

研究表明，使用旋转传感器对2cm的孤立肺结节进行活检时，EBUS可将阳性率提高到70％以上，远高于常规支气管镜。在纵隔和肺门结节的检查中，EBUS亦较常规盲法经支气管针吸活检(TBNA)的阳性率高。

2、增加普通TBNA对肺门和纵隔淋巴结活检的阳性率，更好地进行肺癌分期从而指导治疗。

EBUS在适当的条件下可发现小至2-3mm的淋巴结。此外，EBUS与TBNA结合可定位小至8mm以下的淋巴结，提高诊断率并减少并发症。

纵隔淋巴结分期决定非小细胞肺癌患者的治疗策略和预后。有研究使用EBUS正确检查了207中172例患者的纵隔淋巴结分期，平均淋巴结大小为1.7cm。在PET阳性的纵隔淋巴结中，EBUS也可用来进行淋巴活检采样。EBUS和超声内镜联合使用，可以对大部分纵隔淋巴结进行穿刺。

3、增加早期支气管内肿瘤的检出率和进行局部治疗。

EBUS可发现CT不能发现的支气管内肿瘤。早期肿瘤的病理解剖定义是肿瘤没有超过黏膜下。当黏膜改变时，甚至当黏膜似乎完整时，EBUS可发现改变后的声解剖学结构，有时还可发现肿瘤黏膜下浸润。此外，EBUS可以检查肿瘤的浸润程度，并对原位癌进行治疗。一项来自日本的研究显示，EBUS正确检查出24例肺癌患者中23例患者的肿瘤浸润深度，敏感性特异性均较CT明显增高。对其中18例早期NSCLC或9例原位癌患者进行了光动力疗法，在其后32个月的随诊中，均未发现有肿瘤的复发。

一个随机前瞻性研究结果表明，荧光纤支镜和EBUS结合使用能明显提高支气管壁良、恶性病变的鉴别诊断水平。进一步的前瞻性研究将致力于对比EBUS与常规方法，并改进包括多普勒声解剖学、组织计算分析并加活检。随着多方面研究的深入开展，未来EBUS有可能成为常规操作，为诊断和介入纤支镜提供重要帮助。经X-线检查肺部阴影诊断肺癌往往为时已晚。

荧光共聚焦显微镜

尽管自荧光纤支镜能更多地发现支气管内早期肿瘤，但其特异性仍较低，有报道认为只有25％-50％。因此近年来又发展了荧光共聚焦显微镜，通过将1mm的纤维光学探头装入支气管镜的工作通道，获得活组织的显微镜图像。使用这项技术可以获得实时无创的组织学图像，即“光学活检”，可提高支气管镜活检的阳性率，并避免不必要的活检和重复操作。FCFM的信号主要来自于基底膜区的弹性蛋白成份。已有体内试验证明，FCFM准确诊断了22例支气管化生或者发育不良患者中的19例，准确发现了全部5例原位癌患者和2例浸润性癌患者。荧光共聚焦显微镜与支气管镜联合检查，可以在组织损伤最小的条件下，观察到与癌前期病变有关的支气管基底膜的变化，甚至是原位癌。这项技术同时也可以用于观察哮喘和慢性阻塞性肺病的气道重构。

细胞和分子生物学

痰液检查中，只有根据形态学方法得到的直接结果，才能为诊断提供重要参考意见。如鳞状细胞化生和发育不良之间的差别，只有靠细胞病理学检查才能鉴别。

目前，新的痰液检查包括：

1、液基薄层细胞学制片技术，可较常规的痰液检查明显提高恶性细胞的发现率。

2、24小时痰液凝固沉渣切片检查，其阳性率明显优于痰液涂片，而痰液涂片和24小时痰液凝固沉渣切片的联合检测则阳性率更高。

此外，已有将筛选恶变合并有核DNA含量变化的自动痰细胞分析仪应用到前瞻性研究中。结果表明，自动痰细胞分析可作为无创和敏感的方法发现痰中的恶性变化，可提供有无肿瘤的第一诊断。此外，将来也有可能将某些明确的分子生物学标记与痰细胞自动分析结合，以筛选高危人群肺癌。

运用分子生物学的方法检测肺癌早期的基因及分子的改变。常用的检测技术包括聚合酶链反应、逆转录聚合酶链反应及基因芯片技术，已广泛应用于痰液、支气管刷检、支气管肺泡灌洗液、组织活检、外周血和骨髓标本的检测。

肺癌分子学检查包括多种肺癌分子标记物，如K-ras和p53突变和p16，RASSF1A和NORE1A的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白、微卫星异常。研究发现p53突变和p16超甲基化可能是有希望的痰液筛查指标。在痰液细胞基因检查中，痰烟草相关的HYAL2和FHIT基因缺失可能作为早期肺癌的筛查指标。但是，这些检查应用于临床为时尚早。

评论与分析

随着新的筛选和检测早期病变方法的进步，这些方法的结果已被证明是有希望的，自荧光、EBUS、荧光共聚焦、电磁导航支气管镜会越来越多地应用于临床。并且，在最近的将来，会有更多的努力去进一步改善并发展其他的新方法，如分子标志物最佳相参性分层等。此外，为了能更早地检测病变，我们需要更深入地了解肺癌的自然史，这将为我们预防或基因修复提供帮助。