男性性功能障碍指南

欧洲泌尿外科学会于2000年首次发布《男性勃起功能障碍指南》(Guidelines on Erectile Dysfunction)，随后EAU分别于2001年、2002年、2004年、2005年和2009年对《指南》进行了更新。特别是2009年EAU将早泄写入《指南》，并且将标题改为《男性性功能障碍指南》(Guidelines on Male Sexual Dysfunction)。此次修订主要基于系统性文献综述，专家以“勃起功能障碍”、“性功能障碍”、“射精”、“早泄”检索了 Medline 2009年1月至2013年1月份的相关文献。

《指南》推荐治疗男性勃起功能障碍(Erectile dysfunction ，ED)的一线治疗：口服药物治疗(PDE5i)、真空装置疗法、冲击波疗法。其中PDE5i因起效迅速，服用方便，深受医患欢迎，临床广泛应用。但是，其安全性也为医患所关注，故对《指南》关于PDE5i进行解读，旨在帮助全科医生更加合理应用PDE5i。

1、口服药物治疗

欧盟药品管理局(European Medicines Agency，EMA)推荐三种高效的磷酸二酯酶5型抑制剂(Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor，PDE5i)：西地那非、他达拉非、伐地那非。5型磷酸二酯酶水解海绵体组织中的环磷酸鸟苷，PDE5i通过松弛平滑肌、增加动脉血流及降低静脉血流发挥治疗勃起功能障碍的作用。

1.1 西地那非

患者服用西地那非30~60min后，该药可发挥治疗作用，疗效可维持12h。处方剂量分别为25、50和100mg，《指南》推荐起始剂量为50mg，据患者疗效和副作用调整剂量。一项西地那非与安慰剂对照治疗轻度ED研究，服用药物12w后安慰剂组勃起改善率为25％，西地那非25、50和100mg组勃起改善率分别为56％、77％和84％。研究报道伴有糖尿病的患者服用西地那非后勃起改善率为66.6％。患者长期食用高脂肪饮食可降低该药的疗效。

1.2 他达拉非

患者服用他达拉非30min后，该药可以发挥治疗作用，服用大约2h后药物达到最佳疗效，疗效可维持36h。处方是10mg和20mg按需服用。《指南》推荐起始剂量为10mg，据患者疗效和副作用调整剂量。一项他达拉非与安慰剂对照治疗轻度ED研究，服用药物12w后安慰剂组勃起改善率为35％，他达拉非10和20mg组勃起改善率分别为67％和81％。研究报道伴有糖尿病的患者服用他达拉非后勃起改善率为64％，虽然按需服用他达拉非治疗伴有糖尿病ED的疗效欠佳，但是一项他达拉非与安慰剂对照治疗伴有糖尿病的ED研究表明安慰剂组成功性生活率为21.8％，按需服用他达拉非10和20mg组成功性生活率分别为45.4％和49.9％。该药的疗效不受饮食影响。

1.3 伐地那非

患者服用伐地那非30min后，该药可以发挥治疗作用，处方是5、10和20mg按需服用。《指南》推荐起始剂量为10mg，据患者疗效和副作用调整剂量。一项伐地那非与安慰剂对照治疗轻度ED研究，服用药物12w后安慰剂组勃起改善率为30％，伐地那非5、10和20mg组勃起改善率分别为66％、76％和80％。虽然按需服用伐地那非治疗伴有糖尿病ED的疗效欠佳，但是一项伐地那非与安慰剂对照治疗伴有糖尿病的ED研究表明安慰剂组成功性生活率为23％，按需服用他达拉非10和20mg组成功性生活率分别为49％和54％。当饮食中的脂肪含量大于57％时，饮食可以降低该药的疗效。

1.4 选择药物

迄今为止，尚未有采用多中心双盲或三盲的方法对三种药的疗效及患者偏好进行研究的数据。患者需要了解各药的特点(短效或长效)和可能的副作用，以患者性生活频率和患者经验来决定使用何种PDE5i。

1.5 按需服用或长期服用

年龄、糖尿病和手术损伤可导致海绵窦内结构改变，动物研究表明长期服用PDE5i可以改善和预防上述改变，但尚缺乏人体研究数据。

多项研究表明长期服用他达拉非具有很好的耐受性和显著改善勃起功能，但是这些研究均缺乏按需服用对照组。Rosano GM等研究表明长期服用他达拉非可以改善内皮功能，因此，停药后具有持续疗效。一项对2型糖尿病ED患者的研究也证实了Rosano GM等的研究结论。

研究显示：与按需服用相比，每日1次10mg伐地那非治疗轻中度ED，停药后患者没有获得较长的持续疗效。

2、对PDE5i无效患者的措施

患者服用PDE5i没有反应的最主要两个原因是：药物的不正确使用和药物没有发挥作用。需要鉴别以下原因：

(1)检查患者服用的药物是否正规，黑市中PDE5i质量不合格;

(2)检查药物是否被正确使用。包括：

①缺乏充足的性刺激;

②未服用足够的剂量;

③服用药物与进行性生活之间的时间太长;

④饮食影响了药物的吸收。

医师应根据三种PDE5i抑制剂的半衰期，指导患者尝试性生活的时间。如：西地那非与伐地那非的半衰期大约是4h，服药后6~8h是疗效的时间窗;他达拉非的半衰期是17.5h，服药后36h是疗效的时间窗。

ED是高血压、糖尿病和血脂异常的典型症状，治疗基础疾病可以提高PDE5i治疗ED的疗效。调整ED的危险因素(肥胖、吸烟和缺乏锻炼等)可以使PDE5i无效患者获益。

患者对西地那非、他达拉非和伐地那非的反应不同，所以当某一药物对患者无效时，医师可以选择其他药物。如果药物治疗失败，医师可以选择真空压缩装置疗法或者阴茎海绵体内注射。

3、PDE5i的安全性

长期服用PDE5i会有轻微的不良反应，但是并不影响患者的依从性。研究表明：PDE5i治疗组因不良反应所致受试者的脱落率与安慰剂类似。

3.1 心血管安全性

临床研究结果和PDE5i上市后的数据均表明接受PDE5i治疗的患者心肌梗死的发病率未增加。据已知数据，西地那非没有影响心肌收缩力、心输出量和心肌耗氧量。稳定性心绞痛患者接受运动检测期间，PDE5i没有对患者的运动时间和心肌缺血产生不利影响。患者长期服用或按需服用均有类似的安全性，耐受性良好。

3.2 严禁PDE5i与硝酸盐类药物同时服用

严禁硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯等有机硝酸盐类药物与 PDE5i同时应用。它们会导致环磷酸鸟苷蓄积、血压下降和低血压症状。服用 PDE5i的患者出现胸痛时，在服用西地那非或西地那非24h内和服用他达拉非48h内，不可服用硝酸甘油。若ED患者服用PDE5i时发生心绞痛，要如上所述在适当的间隔时间和密切的观察下，患者才可接受硝酸甘油治疗。

3.3 降压药

高血压和ED常常为并发病，服用降压药的ED患者接受PDE5i治疗时，PDE5i的安全性受到广泛关注。《指南》强调：PDE5i与降压药具有轻微的协同作用。即使患者服用多种降压药不会使 PDE5i的不良反应更加严重。

3.4 α受体阻滞剂

PDE5i与α受体阻滞剂具有相互作用。在某些情况下，两者会导致体位性低血压。

3.4.1 服用α受体阻滞剂(尤其是多沙唑嗪)的患者应谨慎服用50mg或100mg他达拉非，否则，服用α受体阻滞剂4h内很有可能发生低血压。推荐应用他达拉非25mg。

3.4.2 服用α受体阻滞剂的患者待服用剂量稳定后，则可以开始伐地那非与α受体阻滞剂同时服用。

3.4.3 伐地那非与坦索罗辛联合应用不会导致血压显著下降。

3.4.4 不推荐多沙唑嗪与他达拉非联合应用，但是坦索罗辛可以与他达拉非联用。

上述的相互作用均来自未服用过α受体阻滞剂的健康志愿者。长期服用α受体阻滞剂的患者待服用剂量稳定后，可以谨慎地从最小剂量开始合用 PDE5i。其他类型的PDE5i与α受体阻滞剂的相互作用有待深入研究。

临床常见良性前列腺增生症和ED均为中老年男性常见病，《指南》中关于 PDE5i联合α受体阻滞剂使用的相关论述，对于临床医师治疗良性前列腺增生症合并ED的患者具有重要的指导意义。

3.5 调整剂量

能够抑制细胞色素P34A通路的药物可以抑制磷酸二酯酶5抑制剂的代谢，进而增加血中磷酸二酯酶5抑制剂的浓度，以致患者仅需较小剂量PDE5i。这些药物有：酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素及HIV蛋白酶抑制剂(利托那韦和沙奎那韦)。Gur S等2013年2月研究结果认为PDE5i与细胞色素P34A抑制剂联用会增加PDE5i的血药浓度，故需调整PDE5i的剂量。

然而，一些药物可以激活细胞色素P3A4，加快PDE5i的代谢，以致患者需要较大剂量PDE5i。这些药物有：利福平、苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平。Gur S等认为他达拉非与博沙坦联用降低他达拉非的血药浓度，故需调整该药剂量。

性功能障碍在慢性肾炎患者中非常常见。《指南》强调：患者伴有严重肾功能和肝功能损害时需调整PDE5i剂量。